曲妥珠單抗聯(lián)合化療致心臟毒性的影響因素分析

朱小麗 呂琛 杜雪亭 焦甲勛 高玲娜 孫霞 馬紅芳

中圖分類號 R969.3;R730.5 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-0992-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.15

摘 要 目的 分析曲妥珠單抗聯(lián)合化療致人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌患者心臟毒性的影響因素。方法 選取在我院2017年4月-2021年1月接受吡柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者200例，根據(jù)有無發(fā)生心臟毒性分為發(fā)生心臟毒性組和未發(fā)生心臟毒性組。收集患者的臨床資料及超聲心動圖檢查結(jié)果，分析患者發(fā)生心臟毒性的影響因素。結(jié)果 200例乳腺癌患者中，發(fā)生心臟毒性的有43例，發(fā)生率為21.5%。其中，吡柔比星+環(huán)磷酰胺治療期間出現(xiàn)心臟毒性的患者占5.5%（11/200），序貫紫杉醇+曲妥珠單抗治療期間出現(xiàn)心臟毒性的患者占20.5%（41/200），后者顯著高于前者（P<0.01）。同時，序貫紫杉醇+曲妥珠單抗治療期間患者左室射血分?jǐn)?shù)降低幅度顯著高于吡柔比星+環(huán)磷酰胺治療期間[14%（12%，17%） vs. 7%（3%，10%），P<0.001]。與未發(fā)生心臟毒性的患者相比，發(fā)生心臟毒性患者中有高脂血癥史的占比顯著升高（P<0.01），而使用右雷佐生的占比顯著降低（P<0.01）。二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者高脂血癥史[OR=3.672，95%CI（1.499，8.992），P=0.004]、右雷佐生使用情況[OR=0.154，95%CI（0.072，0.330），P<0.001]與心臟毒性的發(fā)生相關(guān)。結(jié)論 高脂血癥史是HER2陽性乳腺癌患者接受吡柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗致心臟毒性的獨立危險因素，而使用右雷佐生則是保護因素。

關(guān)鍵詞 吡柔比星;曲妥珠單抗;心臟毒性;人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌;影響因素

Analysis of influential factors of cardiotoxicity induced by trastuzumab combined with chemotherapy

ZHU Xiaoli1，LYU Chen2，DU Xueting1，JIAO Jiaxun3，GAO Lingna1，SUN Xia4，MA Hongfang1（1. Dept. of Pharmacy， the People’s Hospital of Hengshui， Hebei Hengshui 053000， China; 2. Dept. of Medical Oncology， the People’s Hospital of Hengshui， Hebei Hengshui 053000， China; 3. Dept. of Osteooncology， the People’s Hospital of Hengshui， Hebei Hengshui 053000， China; 4. Dept. of Ultrasound， the People’s Hospital of Hengshui， Hebei Hengshui 053000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To analyze the influential factors of cardiotoxicity in patients with positive breast cancer of human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2） treated by trastuzumab combined with chemotherapy. METHODS From April 2017 to January 2021， 200 HER-2 positive breast cancer patients receiving pirarubicin+cyclophosphamide combined with sequential paclitaxel+trastuzumab were collected from our hospital. According to the presence or absence of cardiotoxicity， the patients were divided into cardiotoxicity group and non-cardiotoxicity group. The clinical data and echocardiographic results of the patients were collected， and the influential factors of cardiotoxicity were analyzed. RESULTS Among 200 patients， 43 patients suffered from cardiotoxicity with the incidence of 21.5%. The proportion of patients with cardiotoxicity during pirarubicin+cyclophosphamide therapy accounted for 5.5% （11/200）， and the proportion of patients with cardiotoxicity during sequential paclitaxel+trastuzumab therapy accounted for 20.5% （41/200）; the latter was significantly higher than the former （P<0.01）. At the same time， the decrease of left ventricular ejection fraction during sequential therapy of paclitaxel and trastuzumab was significantly higher than that during pirarubicin+cyclophosphamide therapy [14%（12%，17%） vs. 7%（3%，10%）， P<0.001]. Compared with patients without cardiotoxicity， the proportion of patients with cardiotoxicity with a history of hyperlipidemia was significantly higher （P<0.01）， while the proportion of patients receiving dexrazoxane was significantly lower （P<0.01）. Results of binary Logistic regression analysis showed that the history of hyperlipidemia [OR=3.672，95%CI（1.499，8.992），P=0.004] and the use of dextrazoxane [OR=0.154，95%CI（0.072，0.330），P<0.001] were associated with the occurrence of cardiotoxicity. CONCLUSIONS Hyperlipidemia is an independent risk factor for cardiotoxicity induced by pirarubicin+cyclophosphamide combined with sequential paclitaxel+trastuzumab in HER2 positive breast cancer patients， while the use of dextrazoxane is a protective factor.

KEYWORDS ? pirarubicin; trastuzumab; cardiotoxicity; positive breast cancer of human epidermal growth factor receptor 2; influential factors

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2020年全球癌癥最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)居于惡性腫瘤首位[1]。有研究指出，有20%～25%的乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）過度表達(dá)[2]。目前，蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗是HER-2陽性乳腺癌患者輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但蒽環(huán)類藥物的心臟毒性不容忽視，加之靶向藥物曲妥珠單抗亦存在一定的心臟毒性，故相關(guān)指南建議兩者不能同時應(yīng)用[3]。此外，關(guān)于蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗時兩種藥物心臟毒性是否疊加尚存爭議[4-5]。為此，本研究收集了我院HER-2陽性乳腺癌患者在吡柔比星+環(huán)磷酰胺（以下簡稱“AC”）序貫紫杉醇+曲妥珠單抗（以下簡稱“TH”）治療過程中心臟毒性的發(fā)生情況，分析該方案致心臟毒性發(fā)生的影響因素，以期盡早對可能出現(xiàn)的心臟毒性進行干預(yù)，從而提高患者的存活率及生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年4月-2020年1月在我院接受治療的HER-2陽性乳腺癌患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）經(jīng)組織病理學(xué)確診為乳腺癌，且免疫組化/熒光原位雜交試驗結(jié)果顯示HER-2陽性;（2）接受AC序貫TH治療方案，同時未接受放療;（3）無器質(zhì)性心臟病史，化療前超聲心動圖未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）伴有其他惡性腫瘤者;（2）由于疾病進展更換其他治療方案或死亡者;（3）因主觀或客觀原因未能完成超聲心動圖監(jiān)測者;（4）使用其他明確能夠?qū)е滦呐K毒性的藥物者。

1.2 治療方法

所有患者均接受AC序貫TH治療方案，具體劑量按體表面積/體質(zhì)量計算：注射用鹽酸吡柔比星[瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格10 mg（以C32H37NO12計）]50 mg/m2+注射用環(huán)磷酰胺[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格0.2 g（以C7H15C12N2O2P計）]600 mg/m2，均于化療第1天靜脈滴注給藥，每21天為1個周期，共治療4個周期;隨后序貫紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057404，規(guī)格5 mL ∶ 30 mg）175 mg/m2，于化療第1天靜脈滴注給藥，每14天為1個周期，共治療4個周期+注射用曲妥珠單抗[美國Genentech Inc.公司，國藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格440 mg（20 mL）/瓶]首次8 mg/kg，再次6 mg/kg，于化療第1天靜脈注射給藥，每21天為1個周期，共治療17個周期。注射用右雷佐生（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061157，規(guī)格250 mg）的劑量為吡柔比星劑量的10倍，在吡柔比星使用前30 min靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）分別在入組前、AC治療（4周期）后、TH治療（第3、6、9、12個月）后，由超聲科主任醫(yī)師對所有患者進行超聲心動圖檢查，測量其左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），判斷心臟毒性發(fā)生情況，并分為發(fā)生心臟毒性組和未發(fā)生心臟毒性組。心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①LVEF降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動明顯降低;②充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）相關(guān)的癥狀;③CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者都有;④LVEF較基線降低至少5%至絕對值<55%，伴隨有CHF癥狀或體征，或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，未伴隨有CHF癥狀或體征[6]。本研究通過衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批件號2020-3-010）。（2）以入組前LVEF為基線，針對發(fā)生心臟毒性的患者，計算其AC治療期間和TH治療期間LVEF的變化情況。（3）收集患者的臨床資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤分期、既往病史（高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史）、吸煙史、飲酒史、雌/孕激素狀態(tài)、吡柔比星累積劑量以及右雷佐生使用情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon符號秩檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，所有患者TH治療前后心臟毒性發(fā)生情況比較采用配對χ 2檢驗，組間比較采用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。將組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入二分類Logistic回歸分析以探討AC序貫TH治療方案致心臟毒性發(fā)生的影響因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 心臟毒性發(fā)生情況

在納入的200例HER-2陽性乳腺癌患者中，出現(xiàn)心臟毒性的有43例，心臟毒性發(fā)生率為21.5%。其中，在AC治療期間及TH治療期間均發(fā)生心臟毒性的有9例，僅在TH治療后發(fā)生心臟毒性的有32例，僅在AC治療期間發(fā)生心臟毒性的有2例。TH治療期間患者的心臟毒性發(fā)生率為20.5%（41/200），顯著高于AC治療期間的5.5%（11/200）（P<0.01），詳見表1。參照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）4.0版，所有發(fā)生心臟毒性患者均為Ⅱ級，包括LVEF降低且伴CHF相關(guān)癥狀的3例，LVEF降低但無相關(guān)癥狀的40例。由于心臟毒性的出現(xiàn)，4例患者中斷了曲妥珠單抗的后續(xù)治療，其余39例患者的LVEF均在停藥后4～8周時恢復(fù)至滿足用藥標(biāo)準(zhǔn)后繼續(xù)治療，針對心臟毒性并未給予特殊的藥物治療。

以化療前LVEF值為基線，比較發(fā)生心臟毒性的43例患者的LVEF降低幅度，AC治療期間LVEF降低幅度為7%（3%，10%），TH治療期間LVEF降低幅度為14%（12%，17%），TH治療期間LVEF降低幅度顯著高于AC治療期間（Z=-5.310，P<0.001）。

2.2 發(fā)生心臟毒性組與未發(fā)生心臟毒性組患者臨床資料比較

發(fā)生心臟毒性組與未發(fā)生心臟毒性組患者的年齡分別為（52.98±7.54）歲和（51.73±8.89）歲，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.843，P=0.400）;吡柔比星累積劑量分別為320（320，320）、320（320，360）mg/m2，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.274，P=0.203）。發(fā)生心臟毒性組中有高脂血癥史的患者占比顯著高于未發(fā)生心臟毒性組（P<0.01），使用右雷佐生的患者占比顯著低于未發(fā)生心臟毒性組（P<0.01），而兩組患者的BMI、腫瘤分期、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、雌/孕激素狀態(tài)等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

a：行Fisher確切概率法檢驗

2.3 AC序貫TH治療方案致心臟毒性的影響因素分析

以高脂血癥史（無高脂血癥史=0，有高脂血癥史=1）、右雷佐生使用情況（未使用右雷佐生=0，使用右雷佐生=1）為自變量，以是否發(fā)生心臟毒性為因變量（未發(fā)生心臟毒性=0，發(fā)生心臟毒性=1），進行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高脂血癥史[比值比（odd rate，OR）=3.672，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）（1.499，8.992），P=0.004）]、右雷佐生使用[OR=0.154，95%CI（0.072，0.330），P<0.001]與AC序貫TH治療方案致心臟毒性的發(fā)生有關(guān)，詳見表3。

3 討論

3.1 蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗致心臟毒性的疊加作用

蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗均具有心臟毒性。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性與細(xì)胞損傷有關(guān)，具有不可逆性和劑量依賴性;而曲妥珠單抗的心臟毒性主要是導(dǎo)致心臟功能障礙，該毒性可逆且與劑量無關(guān)[7]。在一項納入8 812例乳腺癌患者的隊列研究中，與只接受蒽環(huán)類藥物化療的一般患者相比，同時接受曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險顯著增加[OR=1.9，95%CI（1.2，3.3），P=0.01][8]。有研究顯示，曲妥珠單抗單藥治療組患者的心臟毒性發(fā)生率為2%～7%，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇組患者的心臟毒性發(fā)生率為2%～13%，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗組患者的心臟毒性發(fā)生率為28%[9]。本研究中，AC序貫TH治療期間患者的心臟毒性總發(fā)生率為21.5%，其中TH治療期間患者的發(fā)生率（20.5%）顯著高于AC治療期間的發(fā)生率（5.5%），與上述文獻結(jié)果一致。這提示蒽環(huán)類藥物與紫杉醇和曲妥珠單抗的心臟毒性可能是有疊加的。目前，蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機制尚未完全確定，可能與蒽醌基團產(chǎn)生超氧離子從而導(dǎo)致亞硝化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能障礙相關(guān)，也可能與心肌細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體受損相關(guān)[10-11]。曲妥珠單抗導(dǎo)致心臟毒性的機制最可能是干擾了心肌細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使心肌細(xì)胞的防御功能和能量代謝發(fā)生了障礙[12]?？紤]到蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗均可對神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體產(chǎn)生影響，筆者認(rèn)為這可能是兩者心臟毒性疊加的原因[13]。

3.2 高脂血癥史對AC序貫TH治療方案致心臟毒性的影響

吳玉婷等[14]研究顯示，高脂血癥史為表柔比星化療后乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的獨立危險因素[OR=3.864，95%CI（2.073，7.201），P<0.001]。Kabore?等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥史與蒽環(huán)類藥物治療患者心臟毒性的發(fā)生率顯著相關(guān)[OR=2.46，95%CI（0.97，6.23），P<0.05]。本研究二分類Logistic回歸分析顯示，高脂血癥史患者心臟毒性的發(fā)生率為無高脂血癥史患者的3.672倍，因此高脂血癥史為AC序貫TH治療方案致心臟毒性的獨立危險因素，與上述文獻研究結(jié)論一致。筆者分析原因可能是既往高脂血癥能夠?qū)е滦难懿课坏闹|(zhì)沉積及心肌細(xì)胞間質(zhì)的纖維化，增加患者心血管疾病的發(fā)生率[16]。

3.3 右雷佐生使用情況對AC序貫TH治療方案致心臟毒性的影響

右雷佐生為乙二胺四乙酸的環(huán)狀衍生物，是一種強效金屬離子螯合劑，能夠在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合劑，從而干擾由鐵離子介導(dǎo)的自由基的形成[17]。右雷佐生在1995年7月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)作為多柔比星治療致心臟毒性的保護藥，是目前唯一在藥品說明書中明確指出能夠降低多柔比星致心臟毒性發(fā)生率或減輕心臟毒性嚴(yán)重程度的藥物，且國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦使用右雷佐生來降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性[18-19]。王子紅[20]研究顯示，在吡柔比星、環(huán)磷酰胺和紫杉醇化療方案的基礎(chǔ)上給予右雷佐生治療后，乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生率（11.5%）低于未給予右雷佐生者（24.4%）。本研究顯示，使用右雷佐生者的心臟毒性發(fā)生率為未使用右雷佐生者的0.154倍，因此使用右雷佐生為AC序貫TH治療方案致心臟毒性發(fā)生的保護因素。

本研究通過分析AC序貫TH治療期間HER-2陽性乳腺癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物與紫杉醇和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用可能會出現(xiàn)心臟毒性的疊加，高脂血癥史為該治療方案的獨立危險因素，使用右雷佐生則為保護因素。對于HER-2陽性乳腺癌患者，若既往有高脂血癥，建議選擇相關(guān)指南推薦的不含蒽環(huán)類藥物的一線治療方案，并盡早使用右雷佐生進行心臟保護，從而提高患者存活率及生存質(zhì)量。但本研究為單中心單臂描述性研究，樣本例數(shù)較少，可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。在今后的工作中，需要進一步進行多中心和大樣本量的研究。

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（收稿日期：2021-10-13 修回日期：2022-03-21）

（編輯：鄒麗娟）