肝動脈化療栓塞術不同化療方案治療原發(fā)性肝癌的療效及安全性

楊凱侖 李智 任起夢 劉釗 毛鑫宇 朱曉黎 倪才方

1蘇州大學附屬第一醫(yī)院介入科（江蘇蘇州215006）；2上海交通大學醫(yī)學院九龍醫(yī)院（江蘇蘇州215006）

肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在臨床的應用已40 余年，但許多技術細節(jié)尚無統(tǒng)一標準［1］。國內外有關化療栓塞與單純栓塞的爭議持續(xù)了數(shù)十年［2-5］。隨著載藥微球的應用和肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）的重新興起，這一爭議尤為突出。雖然多篇隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和薈萃分析表明，是否加用化療藥并不影響TACE 的效果［6-9］，但國內外指南都推薦使用化療藥的TACE［10-11］。盡管指南多推薦蒽環(huán)類、鉑類藥物，但具體到化療藥物的種類、劑量、用法卻沒有規(guī)定［10］。本研究在不違背指南的前提下，將我中心傳統(tǒng)的大劑量3 藥聯(lián)合方案簡化為低劑量的單藥方法?；仡櫺苑治鰞烧叩寞熜Ш桶踩?，旨在為TACE 技術細節(jié)的標準化提供參考。

1 資料與方法

1.1 入排標準 在我中心2012年1月至2019年1月收治的肝癌患者中篩選病例。納入標準：（1）年齡≥18 且≤85 歲；（2）診斷明確，包括穿刺活檢證實、符合原發(fā)性肝癌臨床診斷標準、外科術后復發(fā)的患者；（3）首診，TACE 前未接受針對腫瘤的其他治療，但外科切除或消融后再發(fā)新病灶者可入組；（4）符合我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）規(guī)定的TACE 適應癥［10］；（5）符合本研究的兩種化療方案（見分組依據(jù)）；（6）隨訪資料完整。

排除標準：（1）病理為非原發(fā)性肝癌，如神經(jīng)內分泌癌、轉移癌等；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）外科術后預防性TACE，無肝內可視病灶；（4）TACE 同期聯(lián)合消融、碘125 粒子植入、門靜脈支架、部分性脾栓等；（5）肝癌破裂出血急診行肝動脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）；（6）治療過程中TACE的化療方案不一致，或加用內皮抑素、三氧化二砷、羥基喜樹堿等；（7）載藥微球TACE。

1.2 分組依據(jù) 根據(jù)TACE 中化療藥物的種類、用量、用法將患者分為A、B 兩組。A 組為3 藥高劑量化療，具體方案為：氟脲苷1 000 mg +奧沙利鉑100 mg+吡柔比星40 mg，其中部分藥物（氟脲苷500 mg+奧沙利鉑50 mg+吡柔比星10 mg）經(jīng)腸系膜上動脈灌注，部分（吡柔比星20 mg）與碘油乳化后栓塞，部分（氟脲苷500 mg+奧沙利鉑50 mg+吡柔比星10 mg）經(jīng)肝動脈灌注。B 組為單藥低劑量化療，具體方案為：奧沙利鉑100 mg，全部與碘油乳化后栓塞。

1.3 治療方法 本組患者皆接受傳統(tǒng)的使用碘油的超選擇性TACE。常規(guī)使用微導管，微導管頭端盡可能接近腫瘤，同時注意尋找肝動脈以外的血供。栓塞碘油至腫瘤染色消失，再追加適量的明膠海綿顆粒，至供血動脈呈殘干樣。一次TACE 中的碘油用量不超過30 mL，如腫瘤巨大則分次治療。根據(jù)“按需TACE”原則，決定是否再次治療，但兩次TACE 間隔不小于1 個月。

A 組：首先將導管插至腸系膜上動脈，灌注一半化療藥物（氟脲苷500 mg+奧沙利鉑50 mg+吡柔比星10 mg）。然后使用微導管超選擇至腫瘤供血動脈，栓塞碘油10 mL 與吡柔比星20 mg 的混合乳劑，如沉積不滿意則追加栓塞純碘油，腫瘤染色基本消失后追加明膠海綿顆粒。最后，在肝固有動脈灌注剩余的化療藥物（氟脲苷500 mg+奧沙利鉑50 mg+吡柔比星10 mg）。

B 組：首先腸系膜上動脈造影，但不灌注化療藥物，僅觀察門靜脈通暢情況及流速，以及異位肝動脈。然后，微導管超選擇至腫瘤供血動脈，栓塞碘油10 mL 與奧沙利鉑100 mg 的混合乳劑，如沉積不滿意則追加栓塞純碘油，腫瘤染色基本消失后追加明膠海綿顆粒。

1.4 評價指標 以局部反應和無進展生存時間（progression free survival，PFS）評價有效性，以嚴重并發(fā)癥發(fā)生率評價安全性。

局部反應以第2 次TACE 后2月的增強CT 或MR 為依據(jù)，采用mRECIST 標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的患者比例，包括CR、PR 的病例。疾病控制率（disease control rate，DCR）指腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持一定時間的患者比例，包含CR、PR、SD 的病例。入組時間截止到2019年1月，隨訪時間截止到2020年12月，所有患者均隨訪到進展或死亡。

記錄患者TACE 術后并發(fā)癥，包括穿刺部位出血、栓塞后綜合、肝腎功能損傷、骨髓抑制、感染、消化道出血、異位栓塞等。其中，需要使用抗生素的感染、3 級及以上骨髓抑制定義為嚴重并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行分析，用t檢驗比較組間計量資料的差異，用χ2檢驗或Fisher 檢驗比較組間計數(shù)資料的差異，用秩和檢驗比較組間不符合正態(tài)分布的計量資料差異。采用Cox 回歸分析比較多因素對PFS 的影響。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究分析了208 例接受TACE治療的肝癌患者，排除72 例，其中肝癌破裂出血急診TAE 7 例、隨訪資料不完整32 例、非原發(fā)性肝癌14 例、載藥微球TACE 15 例，化療方案不一致4 例。

最終，本研究共納入符合入排標準的患者136 例，其中A 組98 例、B 組38 例。兩組患者的基線特征見表1。兩組性別、年齡、總膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血清白蛋白、甲胎蛋白、病灶數(shù)目、最大直徑、門脈侵犯、肝外轉移、腹水、Child 評分的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

研究過程中，共53 例患者接受了除TACE 外的其他治療，包括靶向、免疫等。其中A 組36 例（36.7%），B 組17 例（44.7%），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.943）。

2.2 局部反應 第2 次TACE 后A 組的局部反應為CR 25 例、PR 27 例、SD 29 例、PD 17 例，B 組為CR 9 例、PR 5 例、SD 13 例、PD 11 例（圖1）。A 組的ORR 為53.1%（52/98），B 組為36.8%（14/38），差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 2.884，P= 0.089）。A 組的DCR 為82.7%（81/98），B 組為71.1%（27/38），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.254，P=0.133）。

圖1 TACE 治療的局部效果Fig.1 Objective Response of TACE

2.3 無進展生存時間 A 組的平均PFS 為192 d（95%CI：152 ～231），B 組為183 天（95%CI：60 ～305），差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 1.081，P= 0.299），見圖2。

圖2 單藥低化療劑量TACE 組與3 藥高化療劑量TACE 組的無進展生存期Fig.2 Kaplan-Meier estimated curves of single drug low-dose TACE and three drugs high-dose TACE

多因素回歸分析：影響PFS 的獨立危險因素僅為肝外轉移（HR= 2.283，95%CI：0.25 ～0.77；P= 0.004），而其他基線參數(shù)及治療方法（分組）不是影響PFS 的危險因素（表1）。

表1 兩組患者基線特征及PFS 的Cox 回歸分析Tab.1 Baseline characteristics and Cox regression analysis of PFS for each arm

2.4 并發(fā)癥 兩組患者圍手術期皆無死亡發(fā)生，無消化道出血、異位栓塞并發(fā)癥。常見并發(fā)癥為栓塞后綜合征和肝功能損傷，為可逆性，于出院時恢復。嚴重并發(fā)癥為感染、骨髓抑制。A 組發(fā)生需要使用抗生素的感染7 例，三級及以上骨髓抑制8 例，B 組分別為1 例和0 例。 A 組嚴重不良反應發(fā)生率15.3%（15/98）高于B 組的2.6%（1/38），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。

3 討論

關于TACE 中是否使用化療藥，以及化療藥物的種類、劑量、用法的爭議由來已久［2-3］。本研究回顧性比較了兩種不同化療方案TACE 的療效和并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)兩組的局部反應和PFS 無顯著差異，而B 組的感染和骨髓抑制發(fā)生率顯著低于A 組。并且，Cox 分析顯示治療方法不是影響PFS 的危險因素。這說明單藥低化療劑量TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效與3 藥高化療劑量TACE 相同，但并發(fā)癥發(fā)生率降低，安全性提高。

1983年，YAMADA 等［12］發(fā)表了TACE 的首篇大樣本（120 例）報道。當時的TACE 方式是將明膠海綿顆粒浸泡在化療藥（10 mg 絲裂霉素或20 mg阿霉素）中，混合對比劑后在肝動脈進行栓塞。盡管在討論中指出，如此低劑量的單次化療，其作用是十分微弱的，栓塞導致的缺血才是TACE 的主要機制［12］，但“化療栓塞”的模式沿用至今。作為局部治療手段，TACE 可使腫瘤組織接觸到極高濃度的化療藥物，在理論上具有增敏的可能。然而，起源于代謝器官的肝癌對化療不敏感，而栓塞所致的缺氧是化療耐藥的重要因素。因此“化療栓塞”的模式值得質疑。

事實上，TACE 的化療作用并未得到證實，多篇文獻認為是否加用化療藥物并不影響其療效。2014年，KLUGER 等［9］的回顧性病例對照研究顯示，肝移植術前接受TACE 或TAE 的兩組患者，其病理學CR 率、等待期脫落率（Waitlist Drop Off）、無復發(fā)生存期皆無顯著差異。一項納入1992-2016年間6 篇RCT、676 例患者的薈萃分析表明，TACE的局部反應、PFS 以及1、2、3年生存率與TAE 無顯著差異，而不良反應發(fā)生率顯著高于TAE［8］。最近，一項樣本量達265 的傾向性匹配研究提示，TACE 的CR 率高于TAE，但其ORR、PFS、OS 都與TAE無顯著差異［6］。值得一提的是，2002年Lancet發(fā)表的奠定TACE 地位的RCT 分了3 組（TACE、TAE、支持治療），數(shù)據(jù)上TACE 的OS 優(yōu)于TAE［13］。然而，該研究視碘油為化療乳化劑而非栓塞材料，TAE 組僅栓塞了明膠海綿，而TACE 組則先栓塞碘油與阿霉素的乳化劑，后追加明膠海綿［13］。兩組療效的差異更可能是碘油造成的。

載藥微球的應用提高了藥物在腫瘤局部的持續(xù)時間，更符合化療的作用機制，理論上載藥微球TACE（dTACE）的效果應當優(yōu)于傳統(tǒng)的碘油TACE（cTACE）。然而，關于兩者療效的臨床研究卻存在爭議。ZHANG等［7］一項樣本量達1 002的多中心回顧性研究顯示，dTACE 的DCR 并不優(yōu)于cTACE。2020年，一項納入6 篇RCT、660 例患者的薈萃分析表明，兩者的局部反應和OS 無顯著差異［14］。2016年一項RCT 比較了用阿霉素洗脫微球與空白微球行TACE/TAE 的效果，研究發(fā)現(xiàn)兩者的局部反應、FPS、OS 皆無顯著差異［15］。這些研究進一步質疑了TACE 的化療作用。

盡管TACE 的化療作用尚未得到證實，指南并未推薦不使用化療藥物的單純栓塞［10］。本研究在不違背指南的前提下，采用單藥低化療劑量TACE，取得了與傳統(tǒng)的3 藥高劑量TACE 相同的效果，并且降低了并發(fā)癥，提高了安全性。因此，有必要開展高質量RCT，以確證TACE 中的化療藥是否有用。如TACE 中的化療藥無用，則應將“化療栓塞”簡化為“單純栓塞”。其意義在于：（1）降低治療費用（化療藥、止嘔藥等）；（2）杜絕化療并發(fā)癥；（3）擴大適應證（如肝癌合并脾亢）；（4）便于基礎研究（去除化療作用干擾）。

本報道為回顧性研究，未進行傾向性匹配，難以完全消除混雜因素干擾。特別是兩組都有部分患者TACE 后接受了其他治療，盡管比例差異無統(tǒng)計學意義，但仍會對結果造成一定干擾。今后還需開展高質量RCT 彌補不足。

綜上，單藥低化療劑量TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效與3 藥高化療劑量TACE 相同，但并發(fā)癥發(fā)生率降低，安全性提高。有必要開展高質量RCT，以確證TACE 中的化療藥是否發(fā)揮作用。