ATF4、CHOP在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺中的表達(dá)及其與陰虛證和濕熱證的相關(guān)性＊

金 潔，薛 鸞，侯佳奇＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽(yáng)臨床醫(yī)學(xué)院 上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437）

原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sj?gren syndrome，pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，自身抗體的產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺（唾液腺和淚腺為主）是其主要特征，從而導(dǎo)致分泌功能的障礙[1]，約95%患者可出現(xiàn)口干、眼干的表現(xiàn)[2]，也有腺體外器官異常所導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害，比如腎臟、血管、肌肉、神經(jīng)等受累，大約5%的患者可發(fā)生淋巴細(xì)胞性惡性腫瘤[3]。該病在我國(guó)的發(fā)病率為0.29%-0.77%，是發(fā)病率最高的自身免疫病之一，發(fā)病年齡在50 歲左右，多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女[4]。目前pSS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)認(rèn)為是由環(huán)境、基因等多種因素導(dǎo)致的免疫失調(diào)和耐受性喪失[5]，與T、B細(xì)胞的功能異常有關(guān)。

pSS 上皮細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和大量免疫細(xì)胞的募集，在炎癥環(huán)境的形成中起著核心作用，積極促進(jìn)炎癥環(huán)境的形成[6-7]，因此上皮細(xì)胞被認(rèn)為是pSS發(fā)病機(jī)制的主要組成部分。唾液腺上皮細(xì)胞（salivary gland epithelial cells, SGEC）作為分泌細(xì)胞，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)延伸最廣的細(xì)胞之一，它們不斷分泌大量的唾液，唾液中含有豐富的蛋白質(zhì)，其產(chǎn)生和分泌依賴于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理功能和鈣穩(wěn)態(tài)[8]，當(dāng)SGEC 受到長(zhǎng)時(shí)間的刺激如損傷或長(zhǎng)期處于炎癥中，那么內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理功能和鈣穩(wěn)態(tài)就會(huì)受到破壞[9]，這時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)壓力，便可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，正常的細(xì)胞中，大約三分一在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中生成的蛋白質(zhì)會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)折疊[10]，當(dāng)細(xì)胞處于壓力時(shí)，蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊率和未折疊率增高，細(xì)胞為恢復(fù)正常生理功能，保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，則會(huì)出現(xiàn)一系列的應(yīng)對(duì)反應(yīng)，其中包括未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR），UPR 可以激活三條信號(hào)通路：IRE1α-XBP1 通路、ATF6-ATF6f 通路、PERK-ATF4 通路。其中，蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（ProteinkinaseRNA-like ERkinase, PERK）是一種I 型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白激酶，無(wú)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，PERK 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip 結(jié)合，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，PERK 與GRP78/Bip 解離，此時(shí)PERK-ATF4 信號(hào)通路被激活，活化的PERK 可以使真核起始因子2（eukaryotic initiation factor 2,eIF2α）發(fā)生磷酸化，與此同時(shí)，p-PERK 和p-eIF2α 激活A(yù)TF4，上調(diào)ATF4 的表達(dá)，ATF4的增加誘導(dǎo)凋亡蛋白CHOP 的產(chǎn)生。UPR 最初是為了恢復(fù)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和生理功能，當(dāng)壓力持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或者細(xì)胞損傷過(guò)于嚴(yán)重，便會(huì)導(dǎo)致CHOP 的持續(xù)表達(dá)，動(dòng)態(tài)平衡不能恢復(fù)，則最終可以引起細(xì)胞凋亡[11-12]。

目前，pSS 的治療多以改善癥狀，延緩臟器損害為主要目的，但仍無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的有效藥物，中醫(yī)藥在改善pSS 的臨床癥狀上發(fā)揮了充分的優(yōu)勢(shì)，課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)中藥可以調(diào)節(jié)pSS 患者的自身免疫，改善炎癥[13-14]，改善模型動(dòng)物的干燥癥狀，降低免疫球蛋白IgA、IgG 的水平等[15-16]。國(guó)醫(yī)大師路志正首次提出將“燥痹”作為pSS 的中醫(yī)名稱，其中陰虛型和濕熱型為臨床常見(jiàn)證型，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)濕熱組的pSS 患者泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等受累的發(fā)生率高于陰虛組[17]，可見(jiàn)不同的中醫(yī)證型發(fā)病方式可能存在一定的差異。pSS 患者唾液腺上皮細(xì)胞存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，那么其在不同中醫(yī)證型中是否有差異也值得我們探討，聯(lián)合中西醫(yī)共同分析pSS發(fā)病機(jī)制，不僅可以為pSS 的治療挖掘更多的靶點(diǎn)，也為中醫(yī)藥的治療提供一定的理論依據(jù)，達(dá)到更好的中西醫(yī)結(jié)合的效果。因此本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察pSS 患者唇腺組織中ATF4、CHOP 的表達(dá)，并分析其相關(guān)性，為臨床的中西醫(yī)治療提供基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

根據(jù)2010年國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司制定的《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》燥痹（干燥綜合征）診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科就診的，時(shí)間段為2018年5月至2021年1 月，陰虛型和濕熱型pSS 患者各20例，收集其唇腺組織40 例，每位pSS 患者的診斷均符合pSS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，其中女性39 例，男性2 例，年齡32-85（57.2±11.50）歲。并篩選出同時(shí)間段的口干燥癥患者唇腺組織20例，其中女性19例，男性1例，口干燥癥患者均為曾經(jīng)懷疑pSS 診斷最后又排除的，年齡36-75（58.6±10.27）歲。每位患者在行唇腺活檢之前均未接受治療。

1.2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)及結(jié)果判定

將唇腺組織的石蠟包塊切成3 μm 厚度的石蠟切片，經(jīng)過(guò)烤片，脫蠟，抗原熱修復(fù)，3%過(guò)氧化氫溶液去除內(nèi)源性酶，水洗，封閉，DAB 染色，蘇木精復(fù)染、脫水等步驟。設(shè)陽(yáng)性、陰性和空白對(duì)照，PBS代替一抗作為空白對(duì)照，兔抗人單克隆抗體ATF4 購(gòu)自Abcam 公司，兔抗人單克隆抗體CHOP購(gòu)自Affinity Biosciences LTD公司。

每個(gè)切片隨機(jī)觀察5 個(gè)高倍視野（×200）。陽(yáng)性細(xì)胞：＜10%，10%-25%，25%-50%，＞50%分別記為0、1、2、3 分。染色強(qiáng)度：陰性(-)，弱陽(yáng)性(+)，中陽(yáng)性(++)，強(qiáng)陽(yáng)性(+++)分別記為0、1、2、3 分。兩者的乘積0、1-2、3-4、6-9 分別算作陰性（-），弱陽(yáng)性(+)，中陽(yáng)性(++)，強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。

1.3 SS疾病活動(dòng)度評(píng)分

根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)度評(píng) 分（EULAR Sj?gren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI）對(duì)患者進(jìn)行疾病活動(dòng)度的評(píng)分[19]。

1.4 唾液流率及血清學(xué)指標(biāo)

包括唾液流率，細(xì)胞因子IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α，抗核抗體滴度，補(bǔ)體C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）,白細(xì)胞（white blood cel，WBC）,血小板（platelet，PLT）,血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）。其中抗核抗體滴度＜1:100 記0 分，1:100 記1 分，1:160 記2 分，≥1:320記3分。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用spss21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，P＜0.05 即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，等級(jí)資料使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用spearman等級(jí)相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 ATF4、CHOP在唇腺組織中的表達(dá)

在唇腺組織切片中，唾液腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞核中可見(jiàn)ATF4陽(yáng)性染色（圖1），唾液腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中CHOP 陽(yáng)性染色（圖2）。ATF4、CHOP 在pSS 患者唇腺中的表達(dá)增多，與非pSS 患者唇腺中的表達(dá)相比具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.001）（表1）。

圖1 ATF4在唇腺組織中的表達(dá)（IHC,×200）

圖2 CHOP在唇腺組織中的表達(dá)

表1 ATF4、CHOP在pSS、非pSS患者唇腺中的表達(dá)差異

2.2 ATF4 與CHOP、疾病活動(dòng)度、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性

經(jīng)Spearman 統(tǒng)計(jì)分析，ATF4 在唇腺中的表達(dá)與CHOP 的表達(dá)、病程、ESSDAI 評(píng)分、IL-6、TNF-α、IgA呈 正 相 關(guān)（r=0.599，P＜0.001；r=0.400，P=0.002；r=0.656，P＜0.001；r=0.491，P＜0.001；r=0.514，P＜0.001；r=0.293，P=0.023），與唾液流率、C4 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.457，P＜0.001；r=-0.264，P=0.042）（表2）。

表2 ATF4與CHOP和其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 CHOP與疾病活動(dòng)度、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性

經(jīng)Spearman 統(tǒng)計(jì)分析，CHOP 在唇腺中的表達(dá)與病程、ESSDAI 評(píng)分、IL-6、TNF-α、IgA 呈正相關(guān)（r=0.273，P=0.035；r=0.310，P=0.016；r=0.75，P＜0.001；r=0.649，P＜0.001；r=0.671，P＜0.001），與唾液流率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.739，P＜0.001）（表3）。

表3 CHOP和其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 ATF4和CHOP與中醫(yī)證型間的差異

經(jīng)Mann-Whitney U 統(tǒng)計(jì)分析顯示，ATF4 在濕熱型的pSS 患者唇腺中的表達(dá)高于陰虛型，兩者有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（P=0.009），CHOP 在濕熱型與陰虛型pSS 患者唇腺中的表達(dá)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（P＞0.05）（表4）。

表4 ATF4、CHOP與中醫(yī)證型之間的相關(guān)性

3 討論

pSS作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病的關(guān)鍵是B淋巴細(xì)胞增殖和T 淋巴細(xì)胞亞群的活化，并分泌大量的免疫球蛋白，激活的自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）以及輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，TH1）、輔助性T 細(xì)胞17（helper T cell 17，TH17）會(huì)產(chǎn)生一些促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IFN-γ 和TNF-α 等，造成炎癥環(huán)境[20]。B 細(xì)胞在濾泡輔助性T 細(xì)胞（Follicular helper T cell, Tfh）促進(jìn)下向漿細(xì)胞分化，漿細(xì)胞活化后，產(chǎn)生各種自身抗體，出現(xiàn)免疫復(fù)合物，尤其是與Ro（或SS-A）和La（或SS-B）自身抗原結(jié)合。除上述外，pSS 還有可檢測(cè)到的RF 以及抗核自身抗體（ANAs）的產(chǎn)生等額外特征[21]。最終導(dǎo)致唾液腺、淚腺等外分泌腺甚至腺體外器官的損害。臨床上常用唾液流率判斷唾液腺細(xì)胞的損傷程度，并且以未刺激的唾液流率≤0.1ml/min 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。常使用SSDAI、SCAI、ESSDAI 判斷pSS 患者疾病活動(dòng)度,還有一種方法可以判斷患者主觀癥狀即ESSPRI,ESSPRI 經(jīng)常與ESSDAI配合應(yīng)用，是現(xiàn)在臨床使用最多的對(duì)疾病活動(dòng)程度進(jìn)行評(píng)判的體系。

近年來(lái)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在代謝性疾病、自身免疫病等多種疾病中發(fā)揮調(diào)控作用，逐漸受到關(guān)注并進(jìn)行了大量研究。有證據(jù)表明pSS患者唾液腺的分泌途徑改變并存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張和應(yīng)激[22-23]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可能是pSS的發(fā)病機(jī)制之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是負(fù)責(zé)細(xì)胞功能的細(xì)胞器，包括蛋白質(zhì)折疊和成熟以及維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境[24]。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)加工出現(xiàn)問(wèn)題，則會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，產(chǎn)生缺氧、蛋白質(zhì)超載、鈣代謝紊亂、細(xì)胞內(nèi)ATP 水平降低和氧化應(yīng)激等反應(yīng)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)聚集超過(guò)負(fù)荷時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是炎癥和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)，UPR 作為機(jī)體維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定反應(yīng)的適應(yīng)機(jī)制，由三個(gè)信號(hào)軸組成，由共同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留傳感器分子Bip 調(diào)節(jié)，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能適應(yīng)其壓力時(shí)，便會(huì)促進(jìn)炎癥、凋亡、自噬的發(fā)生，其中凋亡主要通過(guò)激活PERKeIF2α-ATF4-CHOP 通路。越來(lái)越多的研究證明PERK 的活化在慢性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過(guò)程中持續(xù)存在，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最直接的早期反應(yīng)，并且著伴隨ATF6α 和IRE1α 的活化。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與免疫反應(yīng)關(guān)聯(lián)的重點(diǎn)是UPR 和炎癥信號(hào)的交互作用，實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的紊亂可以觸發(fā)和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，UPR三種信號(hào)通路均可激活NF-κB，參與促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，加速應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。反之，也有研究表明炎癥信號(hào)如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ的產(chǎn)生可以觸發(fā)慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，兩者相互影響[22,25]，其中IL-6 似乎被認(rèn)為是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，UPR 的多個(gè)分支已被報(bào)道在不同的細(xì)胞中刺激IL-6的表達(dá)[26]。UPR 信號(hào)可促進(jìn)T 細(xì)胞發(fā)育以及在抗原觸發(fā)的B 細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞中起作用。UPR 相關(guān)分子表達(dá)的改變可以幫助自身免疫病的啟動(dòng)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等自身免疫病中均發(fā)現(xiàn)了抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶抗體，提示自身免疫病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度應(yīng)激[27]。

Barrera M-J 的研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者唇腺組織中的p-PERK/PERK 比值、ATF4的表達(dá)均升高，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激UPR 信號(hào)的PERK-ATF4通路在唾液腺組織中存在并且起作用[28]。ATF4 是PERK 信號(hào)通路上的重要靶點(diǎn)，PERK 信號(hào)途徑通過(guò)磷酸化激活eIf2α 將ATF4轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，增加ATF4 表達(dá)水平，參與抗氧化反應(yīng)、調(diào)控自噬、誘導(dǎo)凋亡等。UPR 可以通過(guò)ATF4 與IL-6 啟動(dòng)子結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并刺激炎癥小體關(guān)鍵成分NLRP1的表達(dá)。除此ATF4通過(guò)在應(yīng)激條件下的代謝重編程在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中產(chǎn)生重要作用[29]。在PERK-ATF4 通路中，ATF4的選擇性翻譯直接上調(diào)了CHOP 的表達(dá)，兩者協(xié)同誘導(dǎo)參與氨基酸生物合成、氨基酸運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)自噬和細(xì)胞凋亡的多個(gè)基因[30]。細(xì)胞凋亡是由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白共同調(diào)節(jié)，包括Bcl2 家族成員和Caspase家族成員。ATF4 可以促進(jìn)X 連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）的 降 解，XIAP 是 一 種 能 使caspase-9 和caspase-3 失活的凋亡抑制蛋白，因此ATF4 有助于caspase 的激活，引發(fā)唾液腺細(xì)胞的凋亡。CHOP 可通過(guò)caspase-12 直接激活效應(yīng)酶caspase-3 和caspase-9促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且可以激活NLRP3 炎癥體（Caspase-11、Caspase-1、IL-1β）的活性[31-32]。除此，CHOP 可誘導(dǎo)促凋亡基因DR5、TRB3、BIM 和PUMA 的表達(dá)，并抑制BCL2 的表達(dá)，從而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中觸發(fā)細(xì)胞凋亡[33-34]，造成唾液腺細(xì)胞的損傷。

本研究中，pSS患者唇腺組織中ATF4、CHOP 的高表達(dá)及相關(guān)性分析提示pSS 患者唾液腺組織中存在PERK-ATF4 通路的激活，并且與免疫、炎癥、ESSDAI評(píng)分等疾病活動(dòng)指標(biāo)以及唾液腺損傷有一定的相關(guān)性，證明UPR信號(hào)在pSS發(fā)病中產(chǎn)生一定的作用。

在中醫(yī)上，pSS 往往是陰虛津虧，生化不足而成燥，燥邪蘊(yùn)結(jié)不能緩解，津液的產(chǎn)生及輸布發(fā)生障礙，則不能濡養(yǎng)肌膚、孔竅等。另外，脾虛失運(yùn)導(dǎo)致濕熱內(nèi)生，水液不能正常輸布，同樣也可導(dǎo)致干燥的產(chǎn)生。因此臨床常見(jiàn)陰虛和濕熱兩種證型。濕熱有粘滯、耗傷津液的特點(diǎn)，在相關(guān)中醫(yī)證型的研究中，濕熱型pSS患者的細(xì)胞因子水平如IL-6、TNF-α、CRP、ESR 等高于陰虛型[35-36]，以及課題組前期研究發(fā)現(xiàn)的濕熱組pSS患者泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等受累的發(fā)生率高于陰虛組，也可能與濕熱證炎癥程度更高有關(guān)?？梢?jiàn)濕熱證與炎癥的關(guān)系較為密切。濕熱證往往是內(nèi)在致炎病因的存在與炎癥網(wǎng)絡(luò)的持續(xù)活化[37]，可從不同程度上導(dǎo)致炎癥的發(fā)生、發(fā)展。ATF4 在濕熱型的pSS 患者唇腺中的高表達(dá)，從中醫(yī)角度表現(xiàn)了炎癥信號(hào)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，并且提示不同的中醫(yī)證型可能具有不一樣的發(fā)病機(jī)制及發(fā)病方式。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在不同中醫(yī)證型中的表達(dá)值得我們做進(jìn)一步的研究，不僅為中醫(yī)治療pSS 提供一定的理論基礎(chǔ)，更有利中西醫(yī)治療的結(jié)合。

UPR 擁有雙面作用，適當(dāng)?shù)腢PR 在細(xì)胞的發(fā)育、分化、功能和存活中具有重要作用，可維護(hù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生積極作用，過(guò)度的UPR 對(duì)會(huì)細(xì)胞造成不可逆的損傷，但是在自身免疫性疾病的發(fā)生過(guò)程中激活UPR 信號(hào)以及維持UPR發(fā)展的機(jī)制還不完全清楚，對(duì)UPR的研究利于了解生物體如何面對(duì)壓力，并且可能為pSS的治療提供新的靶點(diǎn)。