地榆化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展＊

吳龍龍，徐昊陽(yáng)，張劉強(qiáng)＊＊，李醫(yī)明＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際教育學(xué)院 上海 201203）

地榆屬SanguisorbaL.屬于薔薇科（Rosaceae）薔薇亞科（Rosoideae），為多年生草本植物，喜生于山坡、谷地和叢林，適應(yīng)性很強(qiáng)，抗寒、耐寒、喜光，在貧瘠、干旱的土壤中也能正常生長(zhǎng)[1]。全球共有30余種，歐洲、亞洲及北美洲均有分布，集中分布于西歐和亞洲北溫帶地區(qū)。我國(guó)有7 個(gè)正品，分別為地榆Sanguisorba officinalisL.、細(xì) 葉 地榆S.tenuifoliaFisch.、矮 地 榆S.filiforms(Hook.f.) Hand.-Mazz.、高 山 地 榆S.alpineBge.、寬 蕊 地 榆S.applanataYü et Li、疏 花 地 榆S.diandraWall.ex Hoedb.和大白花地榆S.sitchensisMey.；6 個(gè)變種，其中地榆種下的4 個(gè)變種為腺地榆S.officinalisL.var.glandulosa(Kom.) Worosch.、粉花地榆S.officinalisL.var.carnea(Fisch.) Regel.ex Maxim.、長(zhǎng)葉地榆S.officinalisL.var.longifolia(Bert.) Yü et Li 和長(zhǎng)蕊地榆S.officinalisL.var.longiflila(Kitagawa.)Yu et Li，細(xì)葉地榆下1 個(gè)變種為小白花地榆S.tenuifoliaFisch.var.albaTrautv.et Mey.，寬蕊地榆種下1 個(gè)變種為柔毛寬蕊地榆S.applanatavar.applanateYü et Li[2]。在我國(guó)南北各省均有分布，尤以黑龍江、內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林和四川等省分布種類最多[3]?？梢姡赜芊N質(zhì)資源在我國(guó)較為豐富，但是也給地榆中藥飲片的生藥鑒定、質(zhì)量控制和流通監(jiān)管帶來(lái)問題和挑戰(zhàn)。

目前，2020 版《中國(guó)藥典》收載的地榆Sanguisorbae Radix 為薔薇科植物地榆S.officinalisL.或長(zhǎng)葉地榆S.officinalisL.var.longifolia(Bert.) Yü et Li 的干燥根，后者習(xí)稱“棉地榆”[4]。地榆別名豬人參、馬軟棗、血箭草，因其具有清新雅致的黃瓜香味，一些地區(qū)俗稱“黃瓜香”[5]?！侗静萁?jīng)集注》謂：“葉似榆而長(zhǎng)，初生布地”[6]。即指地榆葉似榆樹葉，幼苗時(shí)基生葉伏地而生之植物形態(tài)，這也是“地榆”正名的來(lái)源。又因地榆的花、子呈現(xiàn)紫黑色如豉，所以又名“玉豉”。地榆始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品[7]，為我國(guó)傳統(tǒng)常用中藥，其性微寒，味苦、酸、澀，歸肝、大腸經(jīng)。具有涼血止血、解毒斂瘡之功效[4]。廣泛用于內(nèi)外科止血、燒燙傷、潰瘍性結(jié)腸炎以及腎盂腎炎、直腸炎等的治療[8]。通過文獻(xiàn)檢索還發(fā)現(xiàn)，盡管藥典規(guī)定的地榆有兩個(gè)品種，但目前關(guān)于地榆的研究主要集中在正品地榆，而對(duì)其變種長(zhǎng)葉地榆的研究報(bào)道較少[9-10]，這可能與正品地榆的自然分布較多有關(guān)，自古以來(lái)地榆無(wú)“道地藥材”及“道地產(chǎn)區(qū)”之說，即未形成特別適宜地榆生長(zhǎng)的自然條件（道地環(huán)境）。

現(xiàn)代研究顯示，地榆中富含鞣質(zhì)、三萜、黃酮和多糖等化學(xué)成分，其中鞣質(zhì)成分含量最高，約17%[11]，此外還有少量的有機(jī)酸、甾體及蒽醌類成分。藥理研究表明，地榆具有止血、抗菌、抗腫瘤、抗過敏、抗炎消腫、抗氧化、改善血液系統(tǒng)及神經(jīng)保護(hù)等作用[12-13]，這與鞣質(zhì)具有止血抗菌抗炎消腫作用、三萜具有抗菌抗腫瘤作用、黃酮具有抗氧化及改善血液系統(tǒng)、多糖可提高免疫保護(hù)神經(jīng)等化學(xué)成分的主要藥理活性相對(duì)一致。目前臨床上，地榆主要用于血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病的治療，如中成藥地榆升白片、地榆升白膠囊，以單味地榆組方，主要用于白細(xì)胞減少癥；地榆槐角丸、槐角地榆丸、榆槐片、七味刺榆顆粒、槐榆清熱止血膠囊等以地榆配伍其他中藥組方，可用于不同癥狀的腸風(fēng)便血、痔瘡腫痛；香榆胃舒合劑，以地榆為君藥，主要用于寒熱錯(cuò)雜所致的胃脘疼痛，反酸噯氣，口苦口臭，納呆食少癥狀的改善[4]。另外，榆芩顆粒作為三甲醫(yī)院制劑，以地榆、黃芩、石榴皮組方，臨床應(yīng)用多年，具有較好的抗菌和消炎作用，主要用于痢疾，上呼吸道感染，扁桃體炎、尿路感染等疾病[14]?？梢姷赜芘R床應(yīng)用與其涼血止血、解毒斂瘡的傳統(tǒng)功效較為契合，反映出傳統(tǒng)中醫(yī)用藥的科學(xué)性。

中藥地榆在抗炎和降血糖方面具有較好的活性，通過前期體外藥理活性篩選也發(fā)現(xiàn)，地榆具有明顯的抗過敏和降血糖作用，本研究依托兩個(gè)基金（2018ZX09711-001、81973458）的支持進(jìn)一步對(duì)地榆中的相關(guān)活性物質(zhì)基礎(chǔ)做深入研究。目前，關(guān)于地榆屬植物和地榆的綜述均已有報(bào)道[11-13,15-20]，但大多是對(duì)某一類成分的提取分離及相應(yīng)的體內(nèi)外藥理作用研究進(jìn)行綜述，對(duì)地榆的化學(xué)成分的總結(jié)不夠全面，對(duì)其發(fā)揮藥效的具體物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制的研究也缺乏深度探討。因此，本文系統(tǒng)查閱了近40年來(lái)關(guān)于地榆的化學(xué)成分及其藥理作用研究，對(duì)其化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)進(jìn)行生物學(xué)特性分析、歸納整理，并總結(jié)其藥理作用，并進(jìn)行綜述，以期為傳統(tǒng)中藥地榆的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考和幫助。

1 化學(xué)成分

以次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，目前從地榆中共分離鑒定了180 余種單體化合物，其中鞣質(zhì)類成分62個(gè)，三萜類成分84 個(gè)，黃酮類成分16 個(gè)，木脂素類成分13 個(gè)，還有8 個(gè)其他類化合物。下面將對(duì)上述5 種化學(xué)成分類型逐一進(jìn)行介紹。

1.1 鞣質(zhì)類

鞣質(zhì)是存在于植物體內(nèi)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的多酚類化合物，主要分為可水解鞣質(zhì)（hydrolysable tannins）、縮合鞣質(zhì)（condensed tannins）和復(fù)合鞣質(zhì)（complex tannins）三大類。鞣質(zhì)是地榆根部的主要化學(xué)成分類型，主要包括可水解鞣質(zhì)和縮合鞣質(zhì)兩類，最高含量可達(dá)17%?？伤怊焚|(zhì)根據(jù)水解后得到酚酸的類型，可分為沒食子酸鞣質(zhì)（gallotannin）和逆沒食子酸鞣質(zhì)（ellagitannins，又稱鞣花酸鞣質(zhì)）兩類；縮合鞣質(zhì)是由兒茶素（catechin）或其衍生物（如黃烷-3-醇類、黃烷-3,4-二醇類、原花色素等）以碳-碳鍵聚合而形成的化合物。迄今為止，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從地榆植物中共分離得到62個(gè)鞣質(zhì)類化合物（表1、圖1）。其中，化合物1-55是可水解鞣質(zhì)；化合物56-62 是縮合鞣質(zhì)。在可水解鞣質(zhì)中1-32為沒食子酸鞣質(zhì)，多含有鄰三酚羥基或鄰二酚羥基；33-55 為逆沒食子酸鞣質(zhì)，值得注意的是，在這類化合物中，沒食子酰基、六羥基二苯甲酰基與吡喃葡萄糖上的6 個(gè)羥基位點(diǎn)均易成鍵，甚至通過聚合形成地榆素系列的大分子化合物。在縮合鞣質(zhì)中，多通過兒茶素以C4-C8鍵縮合形成二聚體或三聚體。

圖1 地榆中鞣質(zhì)類化合物的結(jié)構(gòu)

表1 地榆中的鞣質(zhì)類化合物

續(xù)表

續(xù)表

1.2 三萜及其苷類

地榆根部主要含有三萜及其苷類化合物，還有少量單萜苷類化合物，含量約為2.4%-4.0%。三萜類化合物以五環(huán)三萜（pentacyclic triterpenoids）類為主，其結(jié)構(gòu)類型主要有烏蘇烷（ursane）型、齊墩果烷（oleanane）型和羽扇豆烷（lupane）型，以烏蘇烷型和齊墩果烷型苷元最為常見。迄今為止，從地榆植物中共分離得到75 個(gè)（化合物63-137）三萜類化合物和9 個(gè)（化合物138-146）單萜苷類化合物（表2、圖2）。已分離到的地榆三萜苷類化合物中，C3位連接的糖均為呋喃或吡喃鼠李糖，而C28位若連糖，則以吡喃葡萄糖或吡喃丙酮基葡萄糖為主；在單萜苷中，多是由呋喃或吡喃鼠李糖和吡喃葡萄糖（1→6）連接形成的二糖單萜苷，而單萜都是通過C-O 鍵連接在葡萄糖的C1位上；還發(fā)現(xiàn)地榆中存在由烏蘇烷和齊墩果烷類化合物通過C24羧基和C3位羥基脫水縮合形成三萜二聚體，如化合物126-130。

圖2 地榆中三萜及單萜苷類化合物的結(jié)構(gòu)

表2 地榆中的三萜及單萜苷類化合物

續(xù)表

1.3 黃酮類

地榆根部的黃酮類成分主要是黃酮醇類衍生物及花色素類衍生物，含量大約在3.0%-4.0%。但目前為止，報(bào)道出的黃酮類化合物較少，共16 個(gè)（化合物147-162），主要是兒茶素、槲皮素和黃酮醇類以及矢車菊苷、花青苷等（表3、圖3）。

表3 地榆中的黃酮類化合物

圖3 地榆中黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)

1.4 木脂素類

地榆根中含有少量的木脂素類成分，迄今為止發(fā)現(xiàn)的木脂素類成分共13 個(gè)（化合物163-175）（表4、圖4）。

圖4 地榆中木脂素類化合物的結(jié)構(gòu)

表4 地榆中的木脂素類化合物

1.5 其他

地榆中含有一大類多糖成分，到目前為止，僅有趙元等[62]采用水提取法，去蛋白質(zhì)純化法和色譜法對(duì)地榆進(jìn)行分離純化而得到地榆多糖（sanguisorba polysaccharide）。其多糖類成分有葡萄糖等多類單糖類成分[10]。

地榆根莖中還含有少量的有機(jī)酸，如阿魏酸（ferulic acid）等；少量的甾體成分，如β-胡蘿卜苷（βdaucosterol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）；以及少量的蒽醌類物質(zhì)，如大黃酚、大黃素甲醚[12]等（表5、圖5）。此外，地榆中含有豐富的礦物質(zhì)（微量元素）[63-64]，其中K、Ca含量較高，Zn、Mn次之。

圖5 地榆中其他類化合物的結(jié)構(gòu)

表5 地榆中的其他類化合物

2 藥理作用

2.1 止血作用

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為地榆具有涼血止血的功效，可用于治療便血、痔血、血痢、崩漏等癥，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地榆中鞣質(zhì)、三萜及粗提物都有一定的止血效果，此與地榆的傳統(tǒng)功效相一致。

賈天柱等[65]研究發(fā)現(xiàn)地榆烘制品鞣質(zhì)在150℃時(shí)達(dá)到高峰，可溶性鈣含量則隨溫度升高而升高；還發(fā)現(xiàn)地榆對(duì)家兔血小板的促聚作用與鞣質(zhì)有關(guān)，而對(duì)小鼠的促凝血作用則與鈣離子有關(guān)；并表示地榆縮短出、凝血時(shí)間及促進(jìn)血小板聚集作用和其傳統(tǒng)的涼血止血功用是相吻合的。郭淑艷等[66]通過對(duì)比地榆炒炭前后的止血作用，發(fā)現(xiàn)地榆炭的止血作用優(yōu)于生地榆，推斷其止血作用的增強(qiáng)與炒炭后鞣質(zhì)和鈣離子含量的大幅增加有關(guān)。

黨春蘭等[67]研究發(fā)現(xiàn)地榆水煎液能使家兔血液中紅細(xì)胞百分比含量增高，導(dǎo)致全血粘度升高，血流速度變緩而利于血小板凝血功能的發(fā)揮，從而起到凝血止血的作用。之后，Gao 等[68]通過對(duì)地榆根中分離得到的兩種鞣花酸（化合物48 和化合物49）進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這兩種鞣花酸能顯著促進(jìn)Baf3/Mpl 造血細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)人紅白血病細(xì)胞的分化。高小平等[69]發(fā)現(xiàn)皂苷類成分能明顯促進(jìn)小鼠骨髓細(xì)胞體外增殖，也能使骨髓抑制小鼠骨髓有核細(xì)胞和外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞以及血小板的數(shù)量增加。隨后，Sun 等[53]采用山羊抗人α2-纖溶酶抑制劑ELISA 試劑盒法測(cè)定七種萜類皂苷的止血活性，發(fā)現(xiàn)地榆皂苷Ⅰ（化合物65）在0.047 mg·μl-1濃度下表現(xiàn)出最強(qiáng)的止血活性（88.7%）。蔡靚[70]研究證實(shí)化合物65 是地榆止血活性的主要物質(zhì)。

總之，許多體內(nèi)外研究表明均地榆具有良好的止血作用，主要是鞣質(zhì)類成分和地榆皂苷Ⅰ。地榆鞣質(zhì)能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)收斂成大分子化合物，而且該物質(zhì)不會(huì)溶于水，而是凝結(jié)在黏膜表面，這也是地榆止血、保護(hù)黏膜的基本物質(zhì)基礎(chǔ)，也是地榆發(fā)揮藥理作用及2020版《中國(guó)藥典》質(zhì)量控制的主要指標(biāo)成分。然而，其作用機(jī)理尚不清楚。

2.2 抗炎作用

地榆的抗炎消腫作用已較為公認(rèn)，多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，地榆對(duì)大鼠棉球肉芋腫增生模型[71]、二硝基氟苯致小鼠接觸性皮炎模型[72]、巴豆油和二甲苯致小鼠耳腫脹模型[73-74]、醋酸扭體試驗(yàn)和腹腔毛細(xì)管通透性亢進(jìn)試驗(yàn)[75]，均具有明顯的治療作用。其抗炎消腫作用的發(fā)揮主要通過抑制PGE2（prostaglandin E2，前列腺素E2）、NO（nitric oxide，一氧化氮）、TNF-α（tumor necrosis factor-α，腫 瘤 壞 死 因 子-α）、IL-1β（interleukin-1β，白細(xì)胞介素-1β）、IL-6（interleukin-6，白細(xì)胞介素-6）等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，來(lái)達(dá)到抗炎效果。

研究表明，地榆不論炮制與否均具有較好的抗炎消腫作用，但炮制前后水提物的抗炎效果強(qiáng)弱觀點(diǎn)不同。俞浩等[76]研究發(fā)現(xiàn)生地榆和地榆炭水提物均能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹、冰醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高和蛋清所致的大鼠足跖腫脹，顯著降低足跖腫脹大鼠血清IL-1β和炎癥足跖組織中PGE2 含量，但生地榆水提物的作用強(qiáng)于地榆炭水提物。然而，張曉霞[77]，段磊[78]，惠振燾等[79]對(duì)地榆生藥與炮制品對(duì)小鼠耳腫脹的消除效果分析評(píng)價(jià)中，均得出地榆水提物具有良好的抗炎效果，但炮制前后的水提物抗炎效果未呈現(xiàn)顯著性差異的結(jié)論。

Yang等[80]通過TNF-α和IFN-γ（interferon-γ，干擾素-γ）刺激人角質(zhì)形成HaCaT 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)地榆的70%乙醇提取物（100 μg·mL-1）可減少炎性趨化因子MDC（macrophage-derived chemokine，巨噬細(xì)胞源性趨化因子）、RANTES（reduced on activation，normal T cell expressed and secreted，T 細(xì)胞激活性低分泌因子）、IL-8（interleukin-8，白細(xì)胞介素-8）和TARC（thymus and activation regulated chemokine，胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子）的產(chǎn)生，其抗炎作用機(jī)制包括抑制磷酸化ERK（extracellular signal-regulated kinase，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）和磷酸化STAT（signal transducer and activator of transcription，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子）-1的表達(dá)，抑制MAPK（mitogen-activated protein kinases，增殖蛋白激酶）和STAT-1 信號(hào)通路的組成部分，以及通過抑制IκB-α（InhibitorκB-α，核因子κB 抑制蛋白α）的降解而導(dǎo)致NF-κB（Nuclear factor-kappa B，核因子κB）p65的核易位。Seo 等[81]用LPS（lipopolysaccharide，細(xì)菌脂多糖）刺激RAW 264.7 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)地榆的70%乙醇提取物對(duì)PGE2 和NO 的調(diào)節(jié)效率高于TNF-α、IL-1β、IL-6或單核細(xì)胞趨化蛋白-1。陳鵬等[82]發(fā)現(xiàn)地榆鞣質(zhì)可以明顯提升血清中TNF-α、IL-6 及IL-1β等抗炎因子水平（P＜0.01），從而增強(qiáng)衰老大鼠的抗炎能力。

Konishi 等[83]研究發(fā)現(xiàn)地榆素H-11（化合物51）對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化性有很強(qiáng)的抑制作用，提示化合物51 可能對(duì)炎癥有一定影響。Su 等[28]通過對(duì)分離到的化合物進(jìn)行抗炎活性篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)地榆中的一些酚類（化合物5）和單萜類（化合物140）化合物，可能是抗炎治療的潛在候選藥物。Yasueda 等[84]研究發(fā)現(xiàn)地榆提取物及其活性成分（化合物1、33、66、159）可通過促進(jìn)Atg7依賴性自噬，為腸道提供具有抗炎特性的巨噬細(xì)胞，從而改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。Zhao等[85]發(fā)現(xiàn)從地榆中提取的一種酸性多糖具有顯著的抗炎保護(hù)作用，可能成為治療急性腎損傷的候選藥物。

2.3 抗菌作用

目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗菌藥物主要是抗生素類和磺胺類藥物，但隨著細(xì)菌耐藥性增加，需要人們不斷探索發(fā)現(xiàn)新的活性更好的抗菌藥物。因此，從中藥中篩選新的高效抗菌藥物成為人們的主要探索途徑之一。迄今為止，大量文獻(xiàn)報(bào)道地榆具有抗菌活性，主要是鞣質(zhì)類成分起作用，尤其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抑菌效果。

吳開云等[86]研究發(fā)現(xiàn)地榆水煎劑對(duì)6 種細(xì)菌均有抑菌作用，且抑菌作用為：金黃色葡萄球菌＞表皮葡萄球菌＞枯草桿菌＞變形桿菌＞甲型鏈球菌＞綠膿桿菌。Kim 等[87]發(fā)現(xiàn)地榆具有較強(qiáng)的抗痤瘡丙酸桿菌活性，且MIC（minimal inhibitory concentration，最小抑菌濃度）與總酚含量呈中度正相關(guān)。耿梅英等[88]對(duì)地榆水提物的體外抑菌試驗(yàn)和臨床治療試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)引起奶牛乳房炎的常見病原菌，如乳房鏈球菌、大腸桿菌等具有良好的抑菌效果，并對(duì)病原菌造成的奶牛乳腺損傷有良好的修復(fù)和保護(hù)作用。Shen等[89]研究發(fā)現(xiàn)地榆對(duì)多種幽門螺桿菌具有抑制作用，MIC 在160-320 μg·mL-1。Chen[90]，張斌等[91]發(fā)現(xiàn)地榆醇提物和水提物均可破壞臨床耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的細(xì)胞壁膜結(jié)構(gòu)而發(fā)揮抗菌活性，有望用于臨床耐藥菌株感染的治療。

Liu 等[92]對(duì)88 種植物的抑菌活性篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)地榆等8種抑菌效果較好的植物，其對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的MIC 均低于200 μg·mL-1，再通過HPLC-HRMS-SPE-NMR 對(duì)抑菌活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果顯示鞣質(zhì)類成分對(duì)細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用。丁輝煌等[93]對(duì)地榆中的原花青素成分，即縮合鞣質(zhì)進(jìn)行體外抑菌研究，發(fā)現(xiàn)地榆原花青素對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌和蠟樣桿菌均有較強(qiáng)抑制作用，其中對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌作用最強(qiáng)（MIC 為900 μg·L-1），說明地榆縮合鞣質(zhì)具有較強(qiáng)的抑菌作用。周本宏等[94]發(fā)現(xiàn)地榆鞣質(zhì)能夠改變金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜的通透性，并破壞細(xì)胞的完整性；能夠有效抑制革蘭陽(yáng)性菌，但對(duì)革蘭陰性菌無(wú)明顯的抑制作用。Zhu[95]，朱宏林等[96]研究發(fā)現(xiàn)純化的地榆多酚提取物（polyphenolic extract，PE）比粗PE 具有更明顯的抑菌效果（P＜0.05），且PE 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制效果優(yōu)于革蘭氏陰性菌。沒食子酸、鞣花酸、兒茶素類化合物及其衍生物是主要的多酚類成分，已被證明具有抗菌活性，這可能是純化的PE 具有較強(qiáng)抗菌能力的原因。這種提取物有可能成為一種新型的天然食品防腐劑。

黃雪芳等[97]采用瓊脂稀釋藥敏平板試驗(yàn)法，對(duì)比甘草、虎杖和地榆按不同比例組合后的抑菌效果，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合使用可以增強(qiáng)地榆的抑菌能力，這為探索新的高效抗菌藥物提供了思路。

2.4 抗氧化作用

臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多的疾病如代謝綜合征、心血管疾病、癌癥等與抗氧化防御系統(tǒng)的生物失衡和氧化應(yīng)激的積累密切相關(guān)[98]。我們身體在自然或病理狀態(tài)下產(chǎn)生的有害自由基的積累是非常嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，近年的研究發(fā)現(xiàn)各種植物化學(xué)物質(zhì)和草藥中含有高效的抗氧化活性成分，它們將是未來(lái)開發(fā)新的抗氧化藥物的主要研究方向[99]。地榆具有顯著的抗氧化活性，且與鞣質(zhì)類、黃酮類化合物密切相關(guān)，能夠清除人體內(nèi)正常新陳代謝的活性氧及2,2-二苯基-1-苦基肼自由基（DPPH·），并具有一定的濃度依賴性。

Kim 等[87]研究發(fā)現(xiàn)地榆中的酚酸類、黃酮類和鞣質(zhì)類化合物是地榆抗氧化活性的主要成分，且抗氧化能力與縮合鞣質(zhì)含量有很強(qiáng)的正相關(guān)性。Yokozawa等[100]研究發(fā)現(xiàn)地榆水提物（約含鞣質(zhì)46.3%）可顯著提高老化加速小鼠（SAM 小鼠）肝腎中過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，使血清、腎臟及肝臟中丙二醛含量顯著降低并接近正常水平，表明地榆提取物能刺激SAM 小鼠增強(qiáng)抗氧化保護(hù)能力，具有改善氧化應(yīng)激和氧化損傷的作用。丁輝煌等[93]發(fā)現(xiàn)地榆原花青素有較強(qiáng)抗氧化能力，對(duì)超氧陰離子（O2·）清除作用極強(qiáng)，在較低質(zhì)量濃度下清除效果較好，IC50為0.015 mg·mL-1；對(duì)DPPH·、羥自由基（OH·）也有清除作用，且隨質(zhì)量濃度的增加而增強(qiáng)。梁麗麗等[101]研究發(fā)現(xiàn)地榆提取物各萃取部分（除石油醚層外）對(duì)OH·都有清除作用，且隨提取物濃度的增加而增強(qiáng)；對(duì)OH·的清除效果為：乙酸乙酯層＞正丁醇層＞三氯甲烷層＞水層；但對(duì)O2·沒有明顯的清除作用。

魏智蕓等[102]發(fā)現(xiàn)地榆大孔樹脂的40%乙醇洗脫物（多酚類成分）對(duì)DPPH·、OH·、H2O2三種自由基的清除作用最高，分別為89.00%、98.00%、83.00%，與標(biāo)準(zhǔn)品蘆丁清除率接近，且清除作用具有濃度依賴性。Zhang 等[103]用釀酒酵母進(jìn)行生物測(cè)定評(píng)價(jià)地榆多糖組分的抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)95%乙醇提取的地榆多糖組分（1 mg·mL-1，平均分子質(zhì)量46 kDa）具有顯著的DPPH·自由基清除活性，清除能力在552-977 μM 當(dāng)量的抗壞血酸，還能改善釀酒酵母的氧化應(yīng)激能力。

陳鵬等[82]通過研究地榆鞣質(zhì)提取物對(duì)D-型半乳糖致衰老模型大鼠體內(nèi)抗氧化能力的影響，發(fā)現(xiàn)地榆鞣質(zhì)能顯著降低肝腦組織丙二醛含量，提高肝腦組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活力，并增強(qiáng)腦組織的總抗氧化能力，從而提高衰老模型大鼠的抗氧化能力。

2.5 抗腫瘤作用

研究表明，地榆的多種活性成分包括鞣質(zhì)、三萜類成分以及地榆多糖等，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的各個(gè)階段均有抑制作用，是一種極具潛力的天然抗腫瘤藥物。其主要通過激活三大細(xì)胞凋亡通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

胡毅等[104]研究發(fā)現(xiàn)地榆鞣質(zhì)（3.125 mg·L-1）對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721 具有促進(jìn)凋亡的作用。韓康等[105]比較地榆不同溶劑提取物對(duì)肝癌HepG2 細(xì)胞的抑制作用發(fā)現(xiàn)地榆乙酸乙酯提取物對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率（68.30%）最大。宛春雷等[106]發(fā)現(xiàn)地榆正丁醇萃取層（鞣質(zhì)含量15.36%）可以濃度依賴性地抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2 的增殖（IC50=222.87 μg·mL-1）并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生有關(guān)。Jiang 等[107]研究發(fā)現(xiàn)地榆對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2 的治療作用主要是通過EGFR/MAPK 和EGFR/PI3K/AKT/NF-κB 信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞增殖和存活。于婭[108]對(duì)地榆抗腫瘤血管生成活性成分的篩選研究發(fā)現(xiàn)鞣花酸具有良好的抗腫瘤及抗腫瘤血管生成作用，其機(jī)制可能與下調(diào)人血小板衍生生長(zhǎng)因子B表達(dá)并抑制下游STAT-3 蛋白的表達(dá)及磷酸化有關(guān)。秦三海等[109]采用四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）比色法檢測(cè)地榆總皂苷對(duì)肺癌A549、胃癌SGC-7901、肝癌BEL7402的生長(zhǎng)抑制作用，結(jié)果顯示對(duì)該3 種細(xì)胞株的IC50分別為122.05、84.04、104.60 μg·mL-1；對(duì)荷肉瘤S180、肝癌H22 小鼠腫瘤生長(zhǎng)也具有一定的抑制作用，且無(wú)明顯的毒性反應(yīng)。此外，對(duì)地榆總皂苷的體內(nèi)抗腫瘤組織微血管生成的研究表明：地榆總皂苷具有一定的體內(nèi)抗腫瘤血管生成作用，其作用與抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)有關(guān)[110]。

對(duì)地榆中主要三萜類成分地榆皂苷Ⅰ（化合物65）和地榆皂苷Ⅱ（化合物66）的抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物65通過激活線粒體通路，抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP 細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[111]；化合物66 有廣泛的抗腫瘤活性（可以抑制乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231 和MCF-7、卵巢癌細(xì)胞株SKOV3、胰腺癌細(xì)胞株Capan-1、肝癌細(xì)胞株HepG2 和SMMC-7721[112]、人舌鱗癌細(xì)胞CAL27[113]等的體外增殖），能通過激活三大細(xì)胞凋亡通路（線粒體途徑、外部凋亡途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑）來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[114]。Wang 等[115]研究發(fā)現(xiàn)地榆乙醇提取物能顯著提高外周血白細(xì)胞數(shù)量。楊桂燕[116]經(jīng)體外細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物65 和化合物66 具有顯著的升白活性，并推斷母核的3 位糖苷化、17位羧基及19位羥基為其活性基團(tuán)；還發(fā)現(xiàn)地榆皂苷主要作用于骨髓中段，通過促進(jìn)骨髓細(xì)胞MGMT 基因及蛋白的表達(dá)及粒系細(xì)胞的增殖分化來(lái)發(fā)揮升白作用。

Bai 等[117]研究發(fā)現(xiàn)3,3',4-O-三甲基逆沒食子酸（化合物36）通過體外誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW620 腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤活性。Tan 等[118]發(fā)現(xiàn)從地榆中提取的鞣花酸（化合物33）對(duì)黑色素瘤細(xì)胞B16F10 的生長(zhǎng)具有很強(qiáng)的抑制作用，并且和順鉑的聯(lián)合使用可以更有效地誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞死亡，可作為抗癌候選藥物。Cai 等[119]采用小鼠巨噬細(xì)胞測(cè)定地榆多糖的免疫調(diào)節(jié)活性，發(fā)現(xiàn)地榆多糖能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO 和TNF-α，提示其具有天然抗腫瘤藥物的潛力。

2.6 抗過敏作用

Shin 等[120]首次研究了地榆根的水提物對(duì)急性過敏反應(yīng)模型的體內(nèi)外影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)赜芨乃嵛镉糜谌砻庖叻磻?yīng)實(shí)驗(yàn)時(shí)，血漿組胺濃度呈劑量依賴性降低；還可以濃度依賴性抑制由抗二硝基苯基（anti-DNP）IgE（Immunoglobulin E，免疫球蛋白E）刺激的被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)及大鼠腹腔肥大細(xì)胞的組胺釋放，并顯著抑制由anti-DNP IgE 誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明地榆根的水提物可能具有治療急性過敏反應(yīng)的效果。

馮志臣[121]研究發(fā)現(xiàn)地榆大孔樹脂40%乙醇洗脫組分對(duì)透明質(zhì)酸酶抑制率最高可以達(dá)到76%（2 mg·mL-1）；大孔樹脂HP-20，超濾膜，聚酰胺，凝膠LH-20可以有效的對(duì)地榆抗過敏成分進(jìn)行吸附分離；分離到的一個(gè)縮合鞣質(zhì)單體抑制率高達(dá)89%（2 mg·mL-1）。隨后，黃麗[122]，魏智蕓[102]等均得到相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

2.7 降血糖作用

研究發(fā)現(xiàn)地榆具有顯著的降血糖作用。地榆多糖對(duì)α-葡萄糖苷酶具有很強(qiáng)的抑制活性，趙元[123]通過研究14 味中草藥水提物對(duì)α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用，結(jié)果顯示地榆多糖對(duì)酵母α-葡萄糖苷酶活性的IC50為1.69 μg·mL-1，屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制；對(duì)SD 大鼠體外小腸粘膜α-葡萄糖苷酶活性的IC50為1.51 μg·mL-1。

化合物65 可以降低2 型糖尿病小鼠模型的血糖、糖化血紅蛋白和胰島素水平，達(dá)到降低血糖的作用；經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的地榆皂苷Ⅱ甲酯不僅具有更好的抗糖尿病活性，還對(duì)2型糖尿病有肝腎保護(hù)作用[124]。

2.8 護(hù)膚作用

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為地榆具有解毒斂瘡之功效，可以用于治療癰腫瘡毒，水火燙傷，為治療燒燙傷之要藥，如今作為瘍科、皮膚科疾病的常用藥，廣泛使用且療效較佳。

地榆50%乙醇提取物能顯著降低內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶活性，抑制角質(zhì)形成層細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1，顯著減輕由紫外線B 照射引起的色素沉著，具有良好的美白作用[125]。Tsukahara 等[126]研究表明地榆50%1，3-丁烯乙二醇提取物能明顯抑制紫外線B照射后大鼠皮膚皺紋的形成、保持皮膚彈性，可用來(lái)改善紫外線B照射引起的慢性光損傷。Yoshida 等[127]研究發(fā)現(xiàn)地榆根提取物可通過改善人面部皮膚彈性，發(fā)揮抗HYBID（hyaluronan binding protein involved in hyaluronan depolymerization，透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白參與透明質(zhì)酸解聚）介導(dǎo)的透明質(zhì)酸降解活性和抗皺活性。

目前，在臨床上已報(bào)道很多地榆方劑用于皮膚病的治療，如單味地榆治療壓瘡[128]、“地榆膏”防治痔瘡術(shù)后皮緣腫痛[129]、地榆大黃寒冰散治療帶狀皰疹[130]、黃柏地榆溶液冷濕敷治療面部激素依賴性皮炎等[131]。

2.9 抗?jié)冏饔?/h3>

有研究[132]發(fā)現(xiàn)地榆鞣質(zhì)能改善小鼠急性胃潰瘍情況，且劑量為260 mg·kg-1時(shí)，抗?jié)冃Чc云南白藥效果相當(dāng)。趙崧等[133]研究發(fā)現(xiàn)地榆能顯著降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸血清中IL-1β水平，升高IL-10，明顯下調(diào)NF-κB p65 蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗?jié)冏饔?。陳晨等[134]研究表明地榆七柏湯能改善潰瘍結(jié)腸炎大鼠的疾病活動(dòng)性、降低血清TNF-α、IL-8 水平，促進(jìn)結(jié)腸組織創(chuàng)面修復(fù)。

2.10 其他作用

有研究表明，地榆提取物可以通過攻擊冠狀病毒、出血性敗血癥病毒、HIV 和HBV 自身或調(diào)節(jié)病毒產(chǎn)物或炎性細(xì)胞因子，在體內(nèi)外抑制病毒復(fù)制，有待于開發(fā)成抗病毒藥物，治療病毒感染患者[20]。

還有文獻(xiàn)報(bào)道地榆具有防止腎間質(zhì)纖維化[135]、抗肥胖[136]、神經(jīng)保護(hù)[137]、增強(qiáng)免疫[138,139]、提高體能[140]等作用。

3 結(jié)語(yǔ)

本文系統(tǒng)總結(jié)了關(guān)于地榆的化學(xué)成分及其藥理活性的研究成果，發(fā)現(xiàn)近40年來(lái)從地榆中分離得到的單體化合物共183 個(gè)，其中62個(gè)鞣質(zhì)類，84個(gè)三萜類，16個(gè)黃酮類，13個(gè)木脂素類，8個(gè)其他類。進(jìn)一步文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，地榆中鞣質(zhì)類含量最多，最高可達(dá)17%，三萜類次之，為2.4%-4.0%。2020 版《中國(guó)藥典》仍沿用以往規(guī)定，將地榆藥材和飲片中鞣質(zhì)（不得少于8.0%）和沒食子酸（不得少于1.0%）作為其含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)。但文獻(xiàn)調(diào)研時(shí)發(fā)現(xiàn)，除利用沒食子酸作為地榆含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)外[141-143]，因地榆中的三萜類成分也較多，以烏蘇烷型五環(huán)三萜為主，有不少科研工作者建立了以地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ?yàn)橘|(zhì)量標(biāo)志物的含量測(cè)定方法[144-147]，來(lái)分析不同產(chǎn)地的地榆質(zhì)量，顯示出較好的區(qū)分效果，提示可將地榆皂苷也作為地榆的質(zhì)控指標(biāo)之一，以進(jìn)一步完善地榆藥材和飲片的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)本文地榆的藥理活性文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)近年來(lái)地榆的藥理研究多集中在抗炎消腫、抗腫瘤、抗菌方面（圖6），其中抗炎消腫最多占到了20%，抗腫瘤次之占到了18%，抗菌占到了15%。這些藥理作用與地榆中的主要成分鞣質(zhì)類和三萜類顯示出高度的相關(guān)性，其中鞣質(zhì)類成分是地榆發(fā)揮抗炎消腫、抗菌、抗氧化等藥理活性的主要有效物質(zhì)，而三萜類成分與抗腫瘤作用密切相關(guān)。此外，這些藥理研究也與地榆的“涼血止血、解毒斂瘡”的傳統(tǒng)功效基本一致，為進(jìn)一步開展地榆的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究指明了方向，同時(shí)也表明傳統(tǒng)中藥地榆具有較高的科學(xué)研究?jī)r(jià)值和良好的發(fā)展前景。

圖6 地榆藥理活性研究分布

總之，中藥地榆野生資源豐富，為我國(guó)常用傳統(tǒng)中藥，有著悠久的藥用歷史及民間使用記載，且為藥食同源類中藥，具有止血、抗炎、抗菌、抗腫瘤及增強(qiáng)免疫等多種作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的研究，但缺乏系統(tǒng)、深入的化學(xué)成分和藥理研究，大部分藥理活性實(shí)驗(yàn)還停留在粗提物水平，化學(xué)成分和藥理活性的相關(guān)性研究不多且缺乏深度，尤其是其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制方面，以上問題還需要科研工作者的努力探索和挖掘來(lái)解決。隨著各種醫(yī)藥科技的興起、提取分離技術(shù)的更新發(fā)展、各種色譜分離鑒定技術(shù)的日益成熟，可以采用HPLC 指紋圖譜技術(shù)對(duì)地榆進(jìn)行系統(tǒng)分析，然后根據(jù)體內(nèi)外活性篩選的結(jié)果，采用相應(yīng)的化學(xué)方法和手段進(jìn)行化學(xué)成分的系統(tǒng)性分離純化，最終通過藥理活性導(dǎo)向性分離篩選出地榆發(fā)揮不同藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，完善其毒理學(xué)數(shù)據(jù)，建立更加科學(xué)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，最終構(gòu)建出從地榆粗提物到活性成分再到活性代謝產(chǎn)物及作用機(jī)制的研究體系，以期為地榆藥用資源充分地開發(fā)利用提供參考。