中藥湯劑治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的網(wǎng)狀Meta分析＊

李雙鳳，李 春，于瑞麗，咸梓誠(chéng)，楊豐文，舒樂(lè)新＊＊，蔡 挺＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 天津 301617；3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 寧波 315010）

目前，化療是作為治療腫瘤的主要手段，蒽環(huán)類(lèi)藥物的使用在化療中較為常見(jiàn)，在治療許多兒科和成人血液學(xué)和實(shí)體器官癌癥方面已被證實(shí)有效[1]。在原理上，蒽環(huán)類(lèi)藥物是拓?fù)洚悩?gòu)酶II 的抑制劑，可導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂，蒽環(huán)類(lèi)抗生素能夠顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中多個(gè)細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)的氧自由基代謝，這些反應(yīng)可能有助于此類(lèi)藥物的細(xì)胞毒性[2-3]。在臨床上，蒽環(huán)類(lèi)藥物常用于多種癌癥的治療，包括淋巴瘤、白血病和肉瘤以及乳腺癌。心臟毒性是蒽環(huán)類(lèi)藥物給藥的劑量限制性和潛在致死性并發(fā)癥，可產(chǎn)生在化療任何時(shí)期[4]，主要代表性特征為心律失常、心包積液、心肌缺血等而由蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌病可導(dǎo)致心力衰竭和生存率下降[5-6]?，F(xiàn)階段已證明聯(lián)合使用右丙亞胺可有效降低心臟毒性并推薦β受體阻滯劑作為改善心臟功能的一線藥物[7-8]。中醫(yī)在臨床上以益氣養(yǎng)陰、健脾化濕、活血化瘀、溫陽(yáng)益氣、調(diào)氣疏肝、清心化痰等作為其主要治法[9]。其中口服中藥湯劑因其毒副作用小，臨床治療效果確切等優(yōu)勢(shì)，在防治蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性方面潛力巨大[10]。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析方法，分析與評(píng)價(jià)臨床上中藥湯劑對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的治療作用，期望為中醫(yī)藥治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)搜集中藥治療蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物所致心臟毒性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。以randomizedcontrolled trial、 Chinese medicine、 decoction、Anthracyclines、Aclarubicin、Daunorubicin、Carubicin、Doxorubicin、Idarubicin、Nogalamycin、cancer、cardiac toxicity、cardiotoxicity 、chemotherapy 等為英文檢索詞檢索PubMed、ELSEVIER、The Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。以蒽環(huán)類(lèi)藥物、心臟毒性、中醫(yī)藥治療、中藥湯劑、中藥復(fù)方、癌癥、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、阿霉素、阿克拉霉素、柔紅霉素中文檢索詞檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021 年7月8日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 研究對(duì)象

經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤患者且服用蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物的患者，其性別、年齡、患病時(shí)間不限。

1.2.3 干預(yù)措施

對(duì)照組為常規(guī)含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案或使用安慰劑進(jìn)行治療，治療組為常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用湯藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

心電圖；超聲心電圖；心臟功能評(píng)估分級(jí)；肌鈣蛋白I（CTNI）水平；肌鈣蛋白T（CTNT）水平；B 型鈉尿肽（BNP）；血清肌酸激酶（CK）；肌酸激酶同工酶（CKMB）；乳酸脫氫酶（LDH）；中醫(yī)癥狀評(píng)分；臨床療效；心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率；不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)；生活質(zhì)量評(píng)分。最終分析的指標(biāo)為心電圖；超聲心電圖；CTnI；CK－MB。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床試驗(yàn)研究；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③非湯劑研究；④化療方案不符合本研究；⑤結(jié)局指標(biāo)不符合本研究或指標(biāo)過(guò)少。

1.4 文獻(xiàn)篩選

由2名研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可能納入研究的文獻(xiàn)逐一進(jìn)行篩選，文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)之后通過(guò)進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入，協(xié)商解決任何在此過(guò)程中產(chǎn)生的分歧，必要時(shí)與第3人討論裁決。

1.5 資料提取

由兩名研究人員通過(guò)Excel 軟件單獨(dú)進(jìn)行，提取主要內(nèi)容有：第一作者及年份，瘤種，樣本量，干預(yù)措施，療程，結(jié)局指標(biāo)，研究所使用的方劑構(gòu)成及功效等，之后雙方交叉比對(duì)結(jié)果，必要時(shí)與第3 人討論裁決。

1.6 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

本次納入文獻(xiàn)均為RCT 研究，故選取Cochrane 手冊(cè)（5.1.0 版本）作為質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。評(píng)價(jià)內(nèi)容選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚以及其他偏倚。所有的文獻(xiàn)均由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，之后雙方交叉比對(duì)結(jié)果，必要時(shí)與第3人討論裁決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索共計(jì)獲得相關(guān)文獻(xiàn)1345 篇。經(jīng)逐級(jí)篩除后，最終28 個(gè)RCT 被納入[11-38]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 中藥方劑構(gòu)成

本文每一篇納入的文獻(xiàn)中涉及的中藥湯劑的具體組成及其功效見(jiàn)表2。

表2 方劑構(gòu)成

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 射血分?jǐn)?shù)（LVEF）

共有22 篇研究評(píng)估了射血分?jǐn)?shù)（LVEF）這一指標(biāo)，包含12 種中藥湯劑，共計(jì)1469 例患者。圖3 中各干預(yù)措施之間的的網(wǎng)狀關(guān)系圖顯示各項(xiàng)干預(yù)措施當(dāng)中無(wú)閉合環(huán)，故無(wú)須進(jìn)行一致性檢驗(yàn)[39-40]。黑線粗細(xì)表示研究數(shù)量，藍(lán)點(diǎn)大小表示樣本量[41]。由于比較-校正圖得出所有研究大致于中線兩側(cè)呈對(duì)稱(chēng)分布，顯示低可能性存在小樣本效應(yīng)（圖4）。各干預(yù)措施網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果見(jiàn)表3（最后一列為含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案與各個(gè)湯劑對(duì)比的MD 值和95%置信區(qū)間）。由分析數(shù)據(jù)可以得出，除了嘔寧方與只含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療在LVEF 上療效相當(dāng)，其余湯劑都優(yōu)于對(duì)照，其中紅景天湯劑，生脈湯劑，益氣養(yǎng)心湯，炙甘草湯與其比較有顯著差異。12 種中藥湯劑治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的LVEF 的SUCRA 排序依次為：紅景天湯劑＞生脈湯劑＞益氣養(yǎng)心湯＞參芪仙補(bǔ)湯＞補(bǔ)氣活血湯＞四逆湯＞益氣活血湯＞炙甘草湯＞黃連阿膠湯＞三黃煎劑＞通絡(luò)寧心方＞嘔寧方。

表3 LVEF療效對(duì)比

圖3 LVEF網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖4 LVEF比較-校正圖

2.5.2 CK-MB（肌酸激酶同工酶）水平

共有16 篇研究評(píng)估了CK-MB 這一指標(biāo)，涉及10種中藥注射液，總計(jì)1049例患者。網(wǎng)狀關(guān)系圖見(jiàn)圖5，比較-校正圖見(jiàn)圖6，其顯示所有研究不對(duì)稱(chēng)分布于兩側(cè)，表明存在小樣本效應(yīng)的可能性較大。各項(xiàng)干預(yù)措施網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果（表4）。由分析數(shù)據(jù)可以得出，其中當(dāng)歸養(yǎng)心湯，益氣養(yǎng)心湯，益氣活血湯，參芪仙補(bǔ)湯，炙甘草湯在CK-MB 方面與單純含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案比較有顯著差異。由于各干預(yù)措施之間不存在閉合環(huán)，故不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。9 種中藥湯劑治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性在肌酸激酶同工酶水平的SUCRA 排序依次為：當(dāng)歸養(yǎng)心湯＞益氣養(yǎng)心湯＞益氣活血湯＞參芪仙補(bǔ)湯＞嘔寧方＞炙甘草湯＞四逆湯＞黃連阿膠湯＞補(bǔ)氣活血湯＞三黃煎劑。

表4 CK-MB療效對(duì)比

圖5 CK-MB網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖6 CK-MB比較-校正圖

2.5.3 CTNI（肌鈣蛋白I）水平

共有11 篇研究評(píng)估了肌鈣蛋白I 這一指標(biāo)，涉及9種中藥注射液，總計(jì)772例患者。各干預(yù)措施之間的的網(wǎng)狀關(guān)系（圖7）。由于各干預(yù)措施之間不存在閉合環(huán)，故不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。比較-校正圖顯示所有研究大致對(duì)稱(chēng)分布于中線兩側(cè)，表明存在小樣本效應(yīng)的可能性較?。▓D8）。各項(xiàng)干預(yù)措施網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果（表5）。由分析數(shù)據(jù)可以得出，其中炙甘草湯，嘔寧方，益氣養(yǎng)心湯，黃連阿膠湯，參芪仙補(bǔ)湯，紅景天湯劑，參麥養(yǎng)心湯優(yōu)于單純含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案，其中炙甘草湯與之相比有顯著差異。9 種中藥湯劑的SUCRA 排序依次為：炙甘草湯＞嘔寧方＞益氣養(yǎng)心湯＞黃連阿膠湯＞參芪仙補(bǔ)湯＞紅景天湯劑＞參麥養(yǎng)心湯＞含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案＞三黃煎劑＞四逆湯。

表5 CTNI療效對(duì)比

圖7 CTNI網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖8 CTNI比較-校正圖

續(xù)表

2.5.4 心電圖改善情況

共有13 篇研究報(bào)告了中藥注射液治療蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性的心電圖改善情況，涉及10種中藥湯劑，總計(jì)868 例患者。網(wǎng)狀關(guān)系圖見(jiàn)圖9，不存在閉合環(huán)，故不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。比較-校正圖見(jiàn)圖10，顯示所有研究大致分布于中線左右，并多集中于中線，表明存在小樣本效應(yīng)的可能性低。概率排序結(jié)果見(jiàn)表6。結(jié)果顯示，10 種中藥湯劑在心電圖改善情況上都優(yōu)于只含有蒽環(huán)藥物的化療方案。10 種中藥注射液治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的心電圖改善情況具體概率排序（rank）依次為：益氣養(yǎng)心湯＞生脈湯劑＞嘔寧方＞三黃煎劑＞補(bǔ)血養(yǎng)心抗癌湯＞參麥養(yǎng)心湯＞補(bǔ)氣活血湯＞炙甘草湯＞益氣活血湯＞四逆湯。

表6 心電圖改善情況療效對(duì)比

圖9 心電圖網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖10 心電圖比較-校正圖

3 討論

蒽環(huán)類(lèi)藥物是細(xì)胞毒性藥物，其機(jī)制可能與氧自由基，鈣超載，線粒體損傷，能量代謝障礙，細(xì)胞凋亡，鐵離子代謝紊亂等眾多易感因素有關(guān)[42]。從中醫(yī)證型上進(jìn)行劃分，蒽環(huán)類(lèi)化療藥物所致的心臟毒性大多屬于氣陰兩虛證[43]。而此類(lèi)型的病證發(fā)病的機(jī)制較多，單純西藥治療效果不理想，故在治療時(shí)采用中醫(yī)的整體辯證觀念使用湯藥于患者進(jìn)行診治能夠取得較好的療效，有效降低心臟毒性。

現(xiàn)代研究表明，中藥能提高過(guò)氧化酶及超氧化物歧化酶水平，減少氧自由基的形成以改善抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，減少NO 的產(chǎn)生和鈣拮抗作用，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，達(dá)到心臟保護(hù)作用[44]。有證據(jù)顯示炙甘草湯能改善心肌纖維化大鼠心功能，其機(jī)制可能與NFκB 信號(hào)通路有關(guān)并且能有效調(diào)節(jié)心衰大鼠的心肌能量代謝，對(duì)ADM 引起的心肌損傷具有修復(fù)作用[45-46]。李影雄等[47]證明了加味人參四逆湯可以改善急性心肌梗死后心力衰竭大鼠的心功能,同時(shí)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué),減少神經(jīng)體液因子分泌,抑制心肌氧化應(yīng)激、炎性浸潤(rùn)和纖維化。明思彤等[48]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法多成分多靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)生脈飲對(duì)心肌肥厚大鼠具有保護(hù)作用，能有效緩解心肌細(xì)胞腫大、壞死損傷及纖維化程度，其作用機(jī)制與調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。此外紅景天飲片對(duì)大鼠心肌梗死的保護(hù)作用,其 機(jī) 制 可 能 與 提 高VEGF、VEGFR1、VEGFR2mRNA 及蛋白表達(dá)水平相關(guān)[49]。這都顯示中藥湯劑可以通過(guò)多種途徑，多種作用機(jī)制保護(hù)心臟，降低心臟損傷。

隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，為中醫(yī)藥循證之路注入了新源泉，中藥臨床療效的證據(jù)也愈發(fā)被關(guān)注[50]。本研究共評(píng)估了15 種中藥湯劑，分別為紅景天湯劑，生脈湯劑，益氣養(yǎng)心湯，參芪仙補(bǔ)湯，補(bǔ)氣活血湯，四逆湯，益氣活血湯，炙甘草湯，黃連阿膠湯，三黃煎劑，通絡(luò)寧心方，嘔寧方，當(dāng)歸養(yǎng)心湯，參麥養(yǎng)心湯，補(bǔ)血養(yǎng)心抗癌湯。其中加味生脈散合瓜蔞薤白半夏湯并無(wú)LVEF、CK-MB、CTNI 和心電圖的數(shù)據(jù)，故本文不能體現(xiàn)其對(duì)心臟毒性的治療作用。我們發(fā)現(xiàn)在使用湯藥對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)化療藥物所導(dǎo)致的心臟毒性進(jìn)行治療時(shí)，采用的方劑集中在灸甘草湯，四逆湯，益氣養(yǎng)心湯等方劑中，相較于純西醫(yī)治療方法，均取得了較好的治療效果，凸顯了中藥湯劑在治療蒽環(huán)類(lèi)藥物所導(dǎo)致的心臟毒性中所含有的優(yōu)勢(shì)。

經(jīng)過(guò)網(wǎng)狀meta 分析，我們發(fā)現(xiàn)本文納入的各種湯藥在治療蒽環(huán)類(lèi)化療藥物所引起的心臟毒性取得了良好的療效。其中紅景天湯劑，當(dāng)歸養(yǎng)心湯，炙甘草湯，益氣養(yǎng)心湯分別在LVEF 方面，CK-MB 方面，CTNI方面，心電圖方面取得最佳療效。由于湯劑、復(fù)方中所含中藥種類(lèi)的復(fù)雜性，各個(gè)中藥用量的差異性，臨床證據(jù)不充足等問(wèn)題，本次meta 分析的湯藥種類(lèi)較多且難以統(tǒng)一進(jìn)行劃分，故我們很難選出降低蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的最佳湯劑，但是綜合4 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中生脈湯劑，益氣養(yǎng)心湯，參芪仙補(bǔ)湯，紅景天湯劑是取得較好療效的中藥湯劑。

中醫(yī)藥的長(zhǎng)處在于臨床療效，但由于中醫(yī)藥干預(yù)方法，特別是中藥方劑種類(lèi)較多，且適應(yīng)證相似[50]，故本文仍存在一定的局限性：1.本文所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，大多中藥復(fù)方對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量少，數(shù)據(jù)不充足帶來(lái)的數(shù)據(jù)偏差無(wú)可避免；2.中藥復(fù)方的復(fù)雜性，故本文列出所納入研究的湯藥的方劑組成及功效以供參考；3.中藥湯劑強(qiáng)調(diào)一人一方，在進(jìn)行治療時(shí)，使用同一處方所受局限性較大，在各項(xiàng)研究中，無(wú)法根據(jù)每位患者自身的實(shí)際情況進(jìn)行藥物劑量以及草藥品種的調(diào)整，在臨床使用中，仍需根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行擬方。因此，今后對(duì)中藥臨床的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)需進(jìn)行大樣本，多方向，多種類(lèi)的嚴(yán)格研究，制定公認(rèn)的劃分、診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，使中醫(yī)藥循證之路向更標(biāo)準(zhǔn)，更統(tǒng)一，更高質(zhì)量的方向發(fā)展。