張雪意,陳 延,黃 敏,郭珍立
(湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 武漢 430015)
世界衛(wèi)生組織指出,癲癇是重點(diǎn)防治的五種主要神經(jīng)精神疾病之一,該疾病影響了全球七千多萬人[1]。近年來,癲癇的診治受到越來越多研究者的關(guān)注,考慮可能與腦血管事件增多、社會老齡化的趨勢和大眾對生活質(zhì)量的重視增加有關(guān)。對大多數(shù)癲癇患者來說,抗癲癇(發(fā)作)藥物是有效的,但是部分(約30%)癲癇患者在接受抗癲癇(發(fā)作)藥物及手術(shù)等治療方式后病情仍沒有得到明顯改善,“難治性癲癇”通常被用來稱呼這類癲癇[2-3]。多靶點(diǎn)、多途徑是中醫(yī)藥具有的優(yōu)點(diǎn),它能作用于癲癇網(wǎng)絡(luò)中多個基因和信號通路,彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗癲癇藥物的缺陷,為難治性癲癇的治療提供多元化的方向[4-5]。近年來,越來越多的研究提示對癲癇的治療而言,中醫(yī)藥的效果是讓人矚目的,但相關(guān)文獻(xiàn)相對繁雜,整體研究缺少系統(tǒng)地分析歸納。對中醫(yī)藥治療癲癇發(fā)展歷程及熱點(diǎn)的脈絡(luò)梳理有利于發(fā)現(xiàn)其中隱含的規(guī)律,幫助研究者尋找多中心合作伙伴并指明今后的研究方向。
為了分析中醫(yī)藥治療癲癇近30年來的研究現(xiàn)況、發(fā)展趨勢以及熱點(diǎn),本研究采用了一款可視化信息軟件——“CiteSpace”,該軟件可用于描繪科學(xué)知識的發(fā)展歷程與內(nèi)部架構(gòu)并繪制知識圖譜[6]。近年來,一些研究者用該法清晰地闡明了部分疾病的研究歷程及發(fā)展方向,但甚少涉及中醫(yī)藥針對癲癇治療這一領(lǐng)域。本文回顧分析了CNKI 刊登的相關(guān)核心期刊文獻(xiàn),整理本領(lǐng)域的知識架構(gòu)和歷史研究內(nèi)容,闡明發(fā)展概況并挖掘潛在的研究熱點(diǎn),以期為本領(lǐng)域研究者提供一些方向上的參考,激發(fā)創(chuàng)新的活力。研究流程見圖1。
圖1 研究流程圖
CNKI 的期刊數(shù)據(jù)庫為本文的數(shù)據(jù)來源。檢索條件:全文=(中醫(yī)+中醫(yī)藥+中西醫(yī)+中藥+草藥+中草藥+中成藥+方劑+漢方) AND 主題=(癲癇+癇性發(fā)作+癇癥+癇病+癲癎),勾選“醫(yī)藥衛(wèi)生科技”和“核心期刊”,1990 年1 月1 日開始到2020 年12 月15 日結(jié)束設(shè)置為檢索時間范圍,2020 年12 月15 日設(shè)置為檢索日期,最后得到文獻(xiàn)共計(jì)1410篇。
首先排除與主題弱相關(guān)的文獻(xiàn)以及報(bào)紙雜志、學(xué)術(shù)會議、科普雜文的文獻(xiàn)資料,然后選擇Refworks 格式進(jìn)行導(dǎo)出,隨后在CiteSpace 軟件的幫助下,對數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化并去除重復(fù)文獻(xiàn),最終納入793篇有效文獻(xiàn)。合并相似的關(guān)鍵詞,如將中醫(yī)藥療法并入中醫(yī)藥;刪除弱/無意義關(guān)鍵詞,即:“10”“湖南省”“療 效”“中醫(yī)院”“療效觀察”“治療組”;合并重復(fù)機(jī)構(gòu)(附屬醫(yī)院不并入被附屬的學(xué)校)。
CiteSpace 軟件的研究節(jié)點(diǎn)分別設(shè)置為作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞,時間切片設(shè)置為3 年,依次進(jìn)行共現(xiàn)分析(作者/機(jī)構(gòu)/關(guān)鍵詞)、突現(xiàn)分析以及聚類分析,設(shè)定“30”為作者與關(guān)鍵詞分析的TopN 閾值,設(shè)定“100”為機(jī)構(gòu)分析TopN 閾值,設(shè)定“Pruning the merged network”與“Pathfinder”為關(guān)鍵詞修剪方式,作者與機(jī)構(gòu)分析不進(jìn)行修剪。
在本文的共現(xiàn)圖譜中,節(jié)點(diǎn)分別依次表示作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間和頻次,并采用歷史年輪的方式表現(xiàn),其厚度與相應(yīng)時間切片內(nèi)的頻次基本成正比。紫紅色標(biāo)注關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的外環(huán),中介中心性由外環(huán)的厚度表示。作者/機(jī)構(gòu)合作或者共現(xiàn)的強(qiáng)度由連線的線條粗細(xì)代表,強(qiáng)度越大則線條越粗;連線的顏色為作者/機(jī)構(gòu)/關(guān)鍵詞初次共同出現(xiàn)在一篇文章時的年份所代表的顏色(圖2)。
圖2 圖例(深紫到淺黃的顏色變化對應(yīng)1990到2020年的時間線變化)
在突現(xiàn)圖譜中,關(guān)鍵詞突現(xiàn)的起止時間段落由突出于背景的紅色線條表示,代表突現(xiàn)強(qiáng)度的Strength值越大,增長速度越快。在聚類圖譜中,聚類的規(guī)模由模塊的面積大小表示,規(guī)模的排名由不同的序號大小代表,一個單獨(dú)聚類中出現(xiàn)標(biāo)簽的所有時間的中間值由各樣顏色代表。在聚類時間軸中,某聚類出現(xiàn)的時間范圍由該聚類時間線的不同長度表示,各聚類之間的聯(lián)系由連線代表。
結(jié)果顯示259 個圖譜節(jié)點(diǎn)數(shù)、556 條連線、0.0166的密度值。主要的作者合作群共有10 個,即馬融-張喜蓮(35 篇)、劉金民(27 篇)、謝煒(26 篇)、王洪圖-張麗萍(19 篇)、賈冬(11 篇)、裴林(11 篇)、黃銀蘭(9篇)、刁麗梅(7 篇)、焦海勝(7 篇)、王凈凈(6 篇)團(tuán)隊(duì)。在時間軸的早期,可見團(tuán)隊(duì)核心成員較少,相互之間進(jìn)行合作的強(qiáng)度不大;隨著時間軸后移,可見呈增長態(tài)勢的團(tuán)隊(duì)骨干成員數(shù)量,通常3-5 個作者代表一個團(tuán)隊(duì)的核心力量,他們之間的內(nèi)部合作強(qiáng)度隨時間向后推進(jìn)變得越來越密切(圖3)。
圖3 高頻(頻次≥3)作者合作圖譜
分析得出圖譜包含667 個節(jié)點(diǎn)數(shù)、398 條連線數(shù)、0.0018 的密度值,進(jìn)行密切合作的機(jī)構(gòu)主要為各地醫(yī)科大學(xué)及其附屬醫(yī)院,頻次排名前5 名的機(jī)構(gòu)依次為發(fā)表35篇核心文獻(xiàn)的天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、發(fā)表33 篇核心文獻(xiàn)的北京中醫(yī)藥大學(xué)、發(fā)表27 篇核心文獻(xiàn)的廣州中醫(yī)藥大學(xué)、發(fā)表23篇核心文獻(xiàn)的南方醫(yī)科大學(xué)以及發(fā)表21篇核心文獻(xiàn)的廣西中醫(yī)藥大學(xué)。詳細(xì)結(jié)果見圖4機(jī)構(gòu)圖。
圖4 高頻(頻次≥3)機(jī)構(gòu)合作圖譜
2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)
關(guān)鍵詞的關(guān)聯(lián)度與關(guān)注度可由“關(guān)鍵詞共現(xiàn)”快速直觀地展示,從整體上深刻認(rèn)識該研究領(lǐng)域內(nèi)的聚焦點(diǎn)。高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜見圖5(因?yàn)樗阉髟~包含“癲癇”與“中醫(yī)藥”,故在共現(xiàn)圖中省去該兩詞)。其中頻次與中介中心性排名前20 的關(guān)鍵詞分別見表1-表2(因?yàn)樗阉髟~包含“癲癇”與“中醫(yī)藥”,故在頻次表中省去該兩詞)。從圖表中可見在該領(lǐng)域中,中藥、中西醫(yī)結(jié)合以及針灸療法為主流的治療方法;動物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究為主要的研究方式;最常用的輔助檢查工具為各類型腦電圖;常用中藥方劑為柴胡疏肝湯;中西醫(yī)結(jié)合常用西藥為卡馬西平、丙戊酸。最早出現(xiàn)的關(guān)鍵詞包括“海馬”,其中介中心性為0.84,排名第1,是聯(lián)結(jié)認(rèn)知功能、情感行為、空間記憶、神經(jīng)肽y、谷氨酸等的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),即癲癇相關(guān)行為學(xué)及心理學(xué)為最受關(guān)注的研究內(nèi)容;谷氨酸也具有較高的中介中心性(0.59),聯(lián)結(jié)大鼠、動物實(shí)驗(yàn)、γ-氨基丁酸、星形膠質(zhì)細(xì)胞等節(jié)點(diǎn),即神經(jīng)遞質(zhì)是癲癇相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中不容忽視的研究內(nèi)容;β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚、姜黃素、柴胡皂苷a等中藥單體出現(xiàn)時間較晚,頻次不高,但中介中心性位居前列,即中藥有效提取物是近年來值得關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
表1 頻次排名前20的關(guān)鍵詞
表2 中介中心性排名前20的關(guān)鍵詞
圖5 高頻(頻次≥5)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜
2.4.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)
中醫(yī)藥治療癲癇的發(fā)展趨勢可利用CiteSpace 軟件包含的突現(xiàn)詞探測技術(shù)進(jìn)行探索和推測。該技術(shù)可首先將在短時間頻次快速增加的關(guān)鍵詞探測出來,即“突發(fā)性關(guān)鍵詞”,再把這些關(guān)鍵詞參考突現(xiàn)開始的年份從早到晚進(jìn)行排列序號,最后在關(guān)鍵詞圖譜的基礎(chǔ)上進(jìn)行突現(xiàn)值的分析(圖6)。由圖6 可知,1990 年至2005 年的文獻(xiàn)以醫(yī)案、臨床研究為主,治療多為單純中藥、經(jīng)典方劑、針灸以及中西醫(yī)結(jié)合治療。2006年至2011 年,隨著科研技術(shù)高質(zhì)量發(fā)展,動物實(shí)驗(yàn)也逐漸興起,可見疾病模型、大鼠、戊四氮等關(guān)鍵詞頻次大幅度增加;2010-2018 年,隨著病例數(shù)的不斷積累,研究者在前期醫(yī)案報(bào)道、病因病機(jī)探討的基礎(chǔ)上,開始提煉總結(jié)名醫(yī)治療癲癇臨床經(jīng)驗(yàn)的規(guī)律,自擬方如“柴貝止癇湯”及中藥有效提取物成為新的研究方向,同時“柴胡疏肝湯”突現(xiàn),對癲癇共病的探討成為研究的熱點(diǎn),這可能與現(xiàn)代生活節(jié)奏加快、工作壓力增大及藥物的副作用有關(guān)[7-10]。難治性癲癇的研究則是自2015年持續(xù)到目前最熱的研究方向。
2.4.3 關(guān)鍵詞聚類
通過LLR 計(jì)算方式歸納出了15 個自然聚類:“動物”“數(shù)據(jù)挖掘”“膽南星”“天麻素”“礦物藥”“小發(fā)作”“學(xué)習(xí)記憶”“柴胡皂苷a”“柴胡總皂苷”“抗癲癇”“丹參多酚酸鹽”“α 細(xì)辛醚”“免疫組織化學(xué)”“生活質(zhì)量”“體質(zhì)”,聚類圖譜如圖7示,關(guān)鍵詞聚類時間軸圖譜見圖8;提取聚類明細(xì)表的關(guān)鍵標(biāo)簽并對其內(nèi)容進(jìn)行歸納(表3)。本次聚類合理,聚類結(jié)構(gòu)是顯著的,由0.8146(>0.3)的模塊聚類值Q,0.74(>0.5)的聚類平均輪廓值可證明。近期仍保持熱度的聚類中,出現(xiàn)時間最晚的關(guān)鍵詞為腸道菌群、痰氣郁滯證、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等,可能成為潛在的風(fēng)向熱點(diǎn)(圖8)。
圖8 關(guān)鍵詞聚類時間軸
表3 關(guān)鍵詞聚類表
圖7 關(guān)鍵詞聚類圖譜
通過分析作者、機(jī)構(gòu)以及關(guān)鍵詞,得到了發(fā)表文獻(xiàn)量排行前十的研究團(tuán)隊(duì)的綜合信息(表4)。就發(fā)文機(jī)構(gòu)而言,在本領(lǐng)域中發(fā)文數(shù)量最大的機(jī)構(gòu)為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。國家中醫(yī)兒科學(xué)學(xué)科帶頭人——來自于該醫(yī)院的馬融教授對該領(lǐng)域影響深遠(yuǎn)。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查,癲癇的兩個高發(fā)病人群為兒童和老年人[1],這也與該結(jié)果密切相關(guān)。良好的專業(yè)素養(yǎng)及團(tuán)隊(duì)協(xié)作是影響科研產(chǎn)出的重要因素,發(fā)文量較多的單位、機(jī)構(gòu)一般為醫(yī)學(xué)類大學(xué)特別是中醫(yī)藥類高校及其附屬醫(yī)院。除此之外,不同地域的團(tuán)隊(duì)之間的合作甚少,其研究團(tuán)隊(duì)之間有待加強(qiáng)溝通交流,形成多中心的合作網(wǎng)絡(luò)。
表4 排名前10研究團(tuán)隊(duì)綜合信息表
由上述分析可發(fā)現(xiàn)近年來許多研究者都著眼于機(jī)制研究,即結(jié)合了中醫(yī)藥的作用機(jī)制和癲癇的發(fā)病機(jī)制。數(shù)據(jù)挖掘和基礎(chǔ)研究為中醫(yī)藥機(jī)制研究的主要方式。數(shù)據(jù)挖掘多源自于名醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié),能精準(zhǔn)地分析辨證思路和用藥規(guī)律,也能為臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中方藥的選擇提供理論依據(jù)。傳統(tǒng)中藥學(xué)對藥物的化學(xué)成分、性質(zhì)和功效了解不夠,基礎(chǔ)研究則主要通過大鼠建立癲癇模型,借助前沿分子生物學(xué)及腦電圖技術(shù),彌補(bǔ)這一缺陷。經(jīng)檢索2009~2019 年癲癇相關(guān)的文獻(xiàn),癇病的病性證素以“痰”的頻率位居第1,占72%[11],基于證型的分類所運(yùn)用的治法主要包括祛痰化瘀、健脾益腎、疏肝解郁、平肝熄風(fēng)[12]?;谥畏ㄋ芯康闹兴幹苿┲饕獮椋憾òB丸、柴胡疏肝湯、柴貝止癇湯、草果知母湯、烏靈膠囊等。其中,發(fā)揮主要抗癇功效的中藥為天麻、柴胡、石菖蒲、膽南星等。由中藥提取的中藥單體,如天麻素、黃連素、大麻二酚等對癲癇的療效亦受到研究者的關(guān)注[13]。治療手段除了口服中藥制劑,還包括穴位埋線、針刺等外治方法。經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘,發(fā)現(xiàn)督脈、任脈、足太陽膀胱經(jīng),足陽明胃經(jīng)上的穴位是穴位治療最常選用的,以調(diào)節(jié)臟腑氣血虛實(shí)為目的,如大椎(屬督脈)、心俞(屬足太陽膀胱經(jīng))、豐?。▽僮汴柮魑附?jīng))、鳩尾(屬任脈)[14,15]。基礎(chǔ)研究中所建立的模型多為能代表耐藥性癲癇的病因相關(guān)模型,如點(diǎn)燃模型、顳葉癲癇動物模型和遺傳性癲癇模型[16]。此外,分子生物學(xué)的一大分支——基因組學(xué)在近年迅速發(fā)展,精準(zhǔn)醫(yī)療也成為研究的熱點(diǎn)[17],使得DNA 甲基化、組蛋白修飾(磷酸化、乙?;?、泛素化等)等眾多表觀遺傳學(xué)機(jī)制,以及細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬機(jī)制在中醫(yī)藥及其提取物發(fā)揮療效的機(jī)制研究中占據(jù)了很大比例[18,19]。在癲癇檢測的金標(biāo)準(zhǔn)——腦電圖的運(yùn)用方面,除了廣泛應(yīng)用的長程視頻腦電圖,振幅整合腦電圖[20]、立體定向腦電圖[21]、便攜式腦電圖儀[22]也在近年來受到了研究者的關(guān)注,并在各自的專長領(lǐng)域發(fā)揮作用。
癲癇的發(fā)病機(jī)制主要集中于難治性癲癇的耐藥機(jī)制和癲癇共病的發(fā)病機(jī)制,中醫(yī)多責(zé)之于痰、瘀、虛[23-24],而從微觀角度來看則涉及多個因素。脫靶、基因變異、多藥耐藥蛋白和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常等假說是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對難治性癲癇產(chǎn)生耐藥性的幾大主流解釋[16]。這些假說、靶點(diǎn)給研究者們帶來了尋找的方向。針對難治性癲癇患者,除了多種抗癲癇發(fā)作藥物協(xié)同治療或者通過激素、丙種球蛋白、生酮飲食以及手術(shù)等非藥物方式進(jìn)行治療[25,26],具有多靶點(diǎn)、多通道特點(diǎn)的中醫(yī)藥也可能會是治療的一個突破口。部分重合的神經(jīng)生物致病機(jī)制已有多項(xiàng)研究從多維度證實(shí)在癲癇與癲癇共病的發(fā)生發(fā)展過程中起著不容忽視的作用[27-28],如興奮/抑制神經(jīng)遞質(zhì)失平衡機(jī)制[29]、離子通道學(xué)說[30],早期識別癲癇共病有助于癲癇的治療用藥并能改善癲癇患者生活質(zhì)量。
由于對因治療為癲癇的治療原則,而除了一部分病因明確的繼發(fā)性癲癇,癲癇還包含許多病因尚不清楚的特發(fā)性癲癇。對腦部損傷而言,僅一部分患者發(fā)生癲癇,這部分人中也很可能伴隨著二次打擊因素[31]。除了對因治療,基于機(jī)制的個體化治療方式也是重要的用藥依據(jù)之一[32],而難治性癲癇的耐藥機(jī)制及中醫(yī)藥治療癲癇的微觀作用機(jī)制尚不十分確切,因此對機(jī)制的探索仍會是今后的主題之一。
由對關(guān)鍵詞突現(xiàn)及聚類時間軸的全面分析提示,近些年來較研究前期的治療以及研究方式來說稱得上百花齊放,理論研究從醫(yī)案報(bào)道進(jìn)入名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律總結(jié)、匯總大數(shù)據(jù)的研究階段;治療手段主要為中藥湯劑、中草藥、中藥提取物,并開始聯(lián)合西醫(yī)治療、針灸、穴位埋線等;與機(jī)制探討相關(guān)的分子生物學(xué)、腸道菌群、氧化應(yīng)激等,與藥理相關(guān)的中藥提取物、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等都是未來該領(lǐng)域的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞,以上關(guān)鍵詞所代表的方向有待進(jìn)一步發(fā)掘。2016 年中國微生物研究計(jì)劃的提出也預(yù)示著本研究領(lǐng)域未來在腸道菌群方向的熱度會呈上升趨勢[33-34]。
目前的癲癇相關(guān)的臨床研究主要集中于小兒癲癇、難治性癲癇和癲癇共病??赡芘c癲癇的高發(fā)年齡區(qū)間、社會壓力、用藥特點(diǎn)和交叉學(xué)科的興起有密切聯(lián)系[35]。以精神和認(rèn)知障礙為代表的共病熱點(diǎn)突現(xiàn),也與中國抗癲癇協(xié)會共患病專業(yè)委員會于2017 年的創(chuàng)立,并隨后發(fā)布多篇專家共識[36]的時間軌跡相一致。中醫(yī)藥治療癲癇的研究歷程突破了傳統(tǒng)的從基礎(chǔ)到臨床的單一順向的研究路徑,而遵循了一條運(yùn)行更為高效的反向研究思路——從總結(jié)名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)到將精煉方(藥)在臨床進(jìn)行驗(yàn)證,最后再對其中所包含的基礎(chǔ)機(jī)制進(jìn)行探索[37],但臨床研究仍處于該研究線路中的短板。為強(qiáng)化該環(huán)節(jié),建議在未來以下這些領(lǐng)域應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行更深入的研究:①一些常見臨床問題缺乏高等級的證據(jù)支持,例如:中醫(yī)藥能否兼顧于癲癇與癲癇共病的治療;②缺乏經(jīng)典中醫(yī)方與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物組合再評價(jià),例如:定癇丸與柴胡疏肝湯與臨床常用抗發(fā)作藥物的搭配;③如何在癲癇發(fā)作的急危重環(huán)節(jié)里應(yīng)用中醫(yī)藥,例如:難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇猝死等環(huán)節(jié)。隨著新型抗癲癇藥物的研發(fā),目前癲癇相關(guān)大型臨床研究仍以第二、三代AEDs 為主[38],上述方向有待多中心研究團(tuán)隊(duì)在未來協(xié)同完成,此舉有利于提升中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的核心競爭力。
綜上所述,本文以1990-2020年為研究時間,以中醫(yī)藥治療癲癇的核心期刊文獻(xiàn)(CNKI)為檢索對象,以CiteSpace 軟件為研究手段,進(jìn)行可視化知識圖譜分析,結(jié)果表明研究團(tuán)隊(duì)以馬融-張喜蓮、劉金民、謝煒等為代表、研究機(jī)構(gòu)以北京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等單位為代表,且癲癇的病性證素以“痰”為主,用藥以祛痰化瘀、疏肝解郁、平肝熄風(fēng)、健脾益腎等方法為主,治療方式包括穴位埋線、針灸、中藥、中西醫(yī)結(jié)合等多種手段。同時總覽提煉了諸多熱點(diǎn)趨勢,以期相關(guān)研究以及臨床治療在本文的幫助下明確現(xiàn)今的研究重點(diǎn),把握未來的研究方向。
世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化2022年1期