針灸治療阿爾茨海默癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)＊

張 敏，薛 冰，劉子?jì)?，陳芷涵，?瑞，任玉蘭

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075）

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要特征是記憶力減退和進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[1-2]，其進(jìn)展具有不可逆性。AD 起病前期為輕度認(rèn)知障礙，發(fā)展到終末期具有致死性。AD 是常見(jiàn)的癡呆類型，主要危險(xiǎn)因素包括：高齡、女性、遺傳等[3]。AD 的發(fā)生與年齡的增長(zhǎng)密切相關(guān)，因此人口老齡化的發(fā)展將會(huì)提高AD的患病率。2019 年國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)報(bào)告顯示：預(yù)計(jì)到2050 年將有1.52 億癡呆患者[4]，目前癡呆相關(guān)成本為每年1 兆美元，預(yù)計(jì)到2030 年將增加1 倍。同時(shí)AD 是全球10 大致死性疾病之一，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量而且造成了巨大的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此如何治療AD已成為全球亟待解決的一個(gè)難題。

目前AD 的發(fā)病機(jī)制不明，臨床上治療大多數(shù)使用膽堿酯酶抑制劑[5]。然而，研究[6-7]證實(shí)藥物治療作用有限且不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。針灸作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)外治療法，安全性高，具有簡(jiǎn)、便、效、廉等特點(diǎn)。同時(shí)針灸在實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)可有效改善記憶力和認(rèn)知能力[8-9]，并且其療效在臨床上也得到了肯定[10-11]。隨著循證針灸學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表了多篇關(guān)于針灸治療AD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR），但證據(jù)質(zhì)量參差不齊，結(jié)論不一，影響了SR 證據(jù)的可信度。因此，本文擬通過(guò)AMSTAR2 量表及GRADE 系統(tǒng)對(duì)針灸治療AD 的SR 進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為針灸治療AD的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

針灸治療AD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的SR/meta 分析（Meta-analysis），文種限中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

明確診斷為AD 的患者，性別、年齡、地域、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用針灸或針灸聯(lián)合其他治療；對(duì)照組采用假針刺、藥物、空白或安慰劑等。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)是重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③對(duì)照組包含針灸療法，或者是不同針刺療法之間的對(duì)比。

1.2 文獻(xiàn)檢策略

對(duì)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、CBM、Embase、PubMed 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。收集從建庫(kù)至2020 年6 月8 日有關(guān)針灸治療AD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。以針灸、針刺、電針、癡呆、阿爾茨海默癥、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析等為主要中文檢索詞;以acupuncture、dementia、systematic review、meta-analysis 等為主要英文檢索詞匯。以PubMed為例，檢索策略見(jiàn)表1。

表1 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式

1.3 文獻(xiàn)的篩選與資料的提取

兩位研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并且制作Excel 表格對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行提取。提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年度、納入例數(shù)、干預(yù)措施、基金支持、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)估工具和結(jié)論等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)AMSTAR2 量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[12-13]。AMSTAR2包括16項(xiàng)條目，其中第2、4、7、9、11、13、15 為關(guān)鍵條目，其余為非關(guān)鍵條目。條目分別用“是”、“部分是”以及“否”進(jìn)行描述，根據(jù)條目的符合情況，將文獻(xiàn)分為高、中、低和極低四個(gè)等級(jí)。兩名研究者各自獨(dú)立完成方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，爭(zhēng)議由第三方裁決。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADE 工具進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)[14-15]。量表從5個(gè)方面對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行降級(jí)處理。結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量分為高級(jí)、中級(jí)、低級(jí)和極低級(jí)四類。兩名研究者各自完成證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，爭(zhēng)議由第三方裁決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共297 篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后，最后納入10 篇[16-25]文獻(xiàn)。篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

10 篇[16-25]文獻(xiàn)中，9 篇[16-21,23-25]為中國(guó)研究，1 篇[22]為韓國(guó)研究；5 篇[16-20]中文，5[21-25]篇英文。研究發(fā)表時(shí)間在2009年至2020年，納入研究數(shù)量在3-30個(gè)之間，其中4 篇[17-19,22]有基金支持。干預(yù)措施：試驗(yàn)組主要是針灸或針灸聯(lián)合其他療法，對(duì)照組多為藥物療法（表2）。

表2 10篇針灸治療AD的SR的文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

AMSTAR2 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：10 篇[16-25]SR 均屬于極低質(zhì)量文獻(xiàn)。關(guān)鍵條目中，條目2 僅1 篇[23]達(dá)標(biāo)，所有的SR[16-25]檢索策略均不全面，且未提供排除清單及理由；1 篇[18]SR 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法不合理；1 篇[16]SR 未進(jìn)行meta 分析；4 篇[16,19-20,24]SR 未在討論結(jié)果時(shí)考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；4 篇[18,21,24-25]SR 調(diào)查了發(fā)表偏倚并解釋其對(duì)結(jié)果的潛在影響(表3)。

表3 納入SR的AMSTAR2量表評(píng)價(jià)

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

GRADE 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：47 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，1 個(gè)中級(jí)，3 個(gè)低級(jí)，其余均為極低級(jí)。1 個(gè)中級(jí)結(jié)局指標(biāo)提示：針灸聯(lián)合中藥治療AD 的有效率比西藥高。證據(jù)降級(jí)的主要原因是局限性、不精確、發(fā)表偏倚（表4）。

表4 納入SR的GRADE質(zhì)量分級(jí)

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)

2.5.1 MMSE

10 篇[16-25]研究分析了針灸治療AD 對(duì)MMSE 評(píng)分的影響，有6 篇[16,20-23,25]對(duì)比了針刺與藥物，6 篇[17-19,23-25]對(duì)比了針?biāo)幝?lián)合與藥物，1 篇[23]對(duì)比了針刺與空白組。①針刺和藥物對(duì)比：2 篇[21,23]研究顯示針灸療法改善AD 患者的MMSE 評(píng)分優(yōu)于藥物療法；3 篇[16,20,22]研究結(jié)果顯示針灸療法和藥物療法在改善AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分方面無(wú)明顯差異；1 篇[25]研究結(jié)果顯示：短期治療兩組之間MMSE 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中期治療兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②針?biāo)幝?lián)合和藥物對(duì)比：6篇[17-19,23-25]研究報(bào)告了針?biāo)幝?lián)合和藥物療法相比，針?biāo)幝?lián)合優(yōu)于對(duì)照組。③針刺與空白組對(duì)比：1 篇[23]研究結(jié)果顯示針刺組優(yōu)于空白組。

2.5.2 ADL

9 篇[16-17,19-25]研究關(guān)注了針灸治療AD 對(duì)患者ADL評(píng)分的影響，其中有6 篇[16,20-23,25]研究對(duì)比了針灸和藥物，5篇[17,19,23-25]研究對(duì)比了針?biāo)幝?lián)合和藥物，1篇[22]研究對(duì)比了針刺和空白組。①針灸和藥物比較：2 篇[21,23]研究結(jié)果顯示針灸療法治療AD 患者在改善ADL評(píng)分方面優(yōu)于藥物療法；4 篇[16,20,22,25]研究結(jié)果顯示針灸療法與藥物療法相比兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②針?biāo)幝?lián)合和藥物比較：4 篇[17,19,23-24]研究結(jié)果顯示針?biāo)幝?lián)合改善ADL 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，1 篇[25]研究結(jié)果顯示短期治療兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中期治療試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。③針刺與空白組對(duì)比：1 篇[23]研究結(jié)果顯示針刺組與空白組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.3 有效率

5 篇[18-21,24]研究關(guān)注了患者的有效率，2 篇[20-21]對(duì)比了針灸療法與藥物，3篇[18-19,24]對(duì)比了針?biāo)幝?lián)合與藥物。①針灸與藥物相比：1 篇[21]研究結(jié)果顯示針灸療法治療AD 的有效率高于藥物療法；1 篇[20]研究結(jié)果顯示針灸療法與西藥對(duì)比兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②針?biāo)幝?lián)合與藥物療法相比：3 篇[18-19,24]研究結(jié)果顯示針?biāo)幝?lián)合有效率更佳。

續(xù)表

2.5.4 ADAS-cog

5 篇[17,21,23-25]研究關(guān)注了針灸對(duì)患者ADAS-cog 評(píng)分的影響，3 篇[21,23,25]對(duì)比了針灸和藥物，4 篇[17,23-25]對(duì)比了針?biāo)幝?lián)合和藥物。①針灸和藥物比較：2 篇[21,23]研究結(jié)果顯示針灸療法在改善AD 患者ADAS-cog 評(píng)分方面優(yōu)于藥物療法。1 篇[25]研究報(bào)道了在短期治療和中期治療中，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②針?biāo)幝?lián)合和藥物比較：1 篇[17]研究結(jié)果顯示針?biāo)幝?lián)合改善ADAS-cog 評(píng)分優(yōu)于藥物療法；2 篇[23-24]研究結(jié)果顯示針灸加中藥與單獨(dú)西藥兩組對(duì)比無(wú)明顯差異。1 篇[25]研究報(bào)道了在短期治療和中期治療中試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，而長(zhǎng)期治療兩組間的差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5.5 HDS

4 篇[20-21,23,25]研究比較了針灸治療AD 對(duì)HDS 評(píng)分的影響，4篇[20-21,23,25]對(duì)比了針灸和藥物，1篇[25]對(duì)比了針?biāo)幝?lián)合和單純藥物。①針灸和藥物對(duì)比：4 篇[20-21,23,25]研究結(jié)果顯示兩組間無(wú)明顯差異。②針?biāo)幝?lián)合和藥物對(duì)比：1 篇[25]研究報(bào)道了針灸聯(lián)合藥物與藥物療法相比在短期治療中，針灸聯(lián)合藥物更能有效的改善HDS評(píng)分。

3 討論

3.1 針灸治療AD的有效性亟待進(jìn)一步驗(yàn)證

AD 作為老年人的高危病之一，臨床上常用藥物治療僅能延緩AD 的進(jìn)展，但不能阻止或者逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展[27]，且一般需要聯(lián)合用藥。不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)壓力[28]，還存在一定的副作用[29]。近年來(lái)，證據(jù)表明針灸治療AD 有不錯(cuò)的療效。故本研究對(duì)針灸治療AD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供參考。

納入研究中有5 篇[16,20-22,25]SR 以針刺為試驗(yàn)組，以藥物為對(duì)照組。4 篇[16,20,22,25]SR 得出結(jié)論是針灸療法與藥物療法兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1 篇[21]SR 的結(jié)論是針灸療法比藥物療法更有效。造成結(jié)論不同的原因可能是異質(zhì)性或納入文獻(xiàn)的不同。研究設(shè)計(jì)存在的偏倚和針灸選穴或手法的不同均會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的出現(xiàn)，而在文獻(xiàn)檢索及篩選階段使用不同的數(shù)據(jù)庫(kù)或不同的納排標(biāo)準(zhǔn)或隨著研究時(shí)間的推移納入了新的文獻(xiàn)均會(huì)導(dǎo)致納入不同的文獻(xiàn)。有6篇[17-19,23-25]SR以針灸或針?biāo)幝?lián)合為試驗(yàn)組，以藥物為對(duì)照組，得出的結(jié)論是針?biāo)幝?lián)合比藥物療法更有效。但是需要注意的是支持該結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量較低，故此結(jié)論的可靠性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 針灸治療AD的SR方法學(xué)質(zhì)量應(yīng)進(jìn)一步提高

AMSTAR2 量表相對(duì)于AMSTAR 量表評(píng)估更加詳細(xì)，增加了對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。AMSTAR2 評(píng)價(jià)結(jié)果表明：質(zhì)量均為極低極。7 項(xiàng)關(guān)鍵條目評(píng)估顯示，納入研究只有1 篇[24]文章描述了前期研究方案，缺乏研究方案可能會(huì)影響研究的規(guī)范性和嚴(yán)謹(jǐn)性。納入的文獻(xiàn)均未進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索策略，所有文獻(xiàn)均檢索了兩個(gè)以上的數(shù)據(jù)庫(kù)但存在缺乏對(duì)灰色文獻(xiàn)的納入、未檢索研究注冊(cè)庫(kù)等不同問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致檢索遺漏。文獻(xiàn)的排除清單及理由均未提供，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚。40%的文獻(xiàn)在解釋/討論SR 結(jié)果時(shí)，未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)從而降低了研究結(jié)果的可靠性。60%的研究未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行充分的調(diào)查，可能會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。

其余條目結(jié)果顯示：無(wú)一文獻(xiàn)報(bào)告SR 納入研究的基金資助信息，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；也沒(méi)有解釋研究設(shè)計(jì)的選擇依據(jù)，使納入文獻(xiàn)類型缺乏合理性；亦沒(méi)有考慮單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，低估了偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)結(jié)果的影響。40%的SR 沒(méi)有進(jìn)行重復(fù)的文獻(xiàn)篩選，可能會(huì)造成篩選遺漏，導(dǎo)致選擇偏倚。40%的SR未詳細(xì)地描述納入的研究，僅對(duì)部分特征予以描述，忽視了異質(zhì)性對(duì)結(jié)果的影響。40%的SR沒(méi)有對(duì)存在的異質(zhì)性進(jìn)行滿意的解釋和討論，降低了結(jié)果的可信度。70%的SR沒(méi)有報(bào)告任何潛在的利益沖突，讓使用者無(wú)法判定利益沖突是否會(huì)影響結(jié)果的客觀性。建議今后相關(guān)研究應(yīng)注重參考AMSTAR2 清單制作，確保每一條目的全面性和科學(xué)性，提高SR 的方法學(xué)質(zhì)量。

3.3 針灸治療AD的SR證據(jù)質(zhì)量較低

僅從SR 的結(jié)論上看針刺治療AD 與藥物相比在改善ADAS-cog 評(píng)分上效果更優(yōu)。針刺聯(lián)合藥物治療AD與單純藥物相比在有效率以及MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR 評(píng)分、HDS 評(píng)分的改善上療效更佳，但都無(wú)高級(jí)證據(jù)證實(shí)。表明實(shí)際情況可能與納入SR 的結(jié)論存在較大的差異。GRADE 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：除了1 項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量為中級(jí)，3項(xiàng)為低級(jí)外，其余43項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量均為極低。降級(jí)的主要原因包括：①由于原始研究質(zhì)量不佳，多數(shù)SR 在描述隨機(jī)、分配隱藏和盲法時(shí)描述為不清楚導(dǎo)致了研究的局限性；②部分研究未采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于此類研究結(jié)果同樣予以降級(jí)處理；建議今后研究應(yīng)該全面、科學(xué)地對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析；③不精確則多因未滿足最優(yōu)樣本量，建議今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.4 本研究的優(yōu)勢(shì)與局限性

系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是通過(guò)全面收集疾病干預(yù)、患病率、病因等方面的SR 并進(jìn)行綜合研究的一種方法[30]，能為臨床使用者提供科學(xué)的決策依據(jù)。本研究首次將針灸治療AD 的SR 進(jìn)行再評(píng)價(jià)，為針?biāo)幝?lián)合治療AD 療效更佳提供了證據(jù)支持。同時(shí)目前針灸治療AD的SR也存在不足：①部分SR納入的RCT在療程上各不相同，但未考慮將不同療程的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析其對(duì)結(jié)果的影響，所得出結(jié)論的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究；②普遍來(lái)看納入研究的英文文獻(xiàn)質(zhì)量好于中文文獻(xiàn)；③部分SR 使用了有效率作為結(jié)局指標(biāo)，但有效率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，可能影響結(jié)果的真實(shí)性，應(yīng)盡量選用國(guó)際公認(rèn)的指標(biāo)，使其更具有說(shuō)服力；④部分SR 僅對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)而未對(duì)SR 的不足之處進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，SR 的方案、評(píng)價(jià)方法等均會(huì)對(duì)SR 的結(jié)果造成影響。

局限性：①未對(duì)日、韓數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，其他語(yǔ)言數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致納入研究遺漏，從而導(dǎo)致選擇性偏倚；②本研究?jī)H對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行了描述性的定性分析，而沒(méi)有將數(shù)據(jù)合并定量分析；③評(píng)價(jià)具有主觀性，雖然本研究已在證據(jù)總結(jié)表備注中進(jìn)行說(shuō)明，且在評(píng)價(jià)過(guò)程中評(píng)價(jià)人員進(jìn)行了充分討論，并請(qǐng)第三方裁決，但結(jié)果仍然可能與真實(shí)情況存在差異。

4 小結(jié)

綜上所述，單純針灸治療AD 的療效存在爭(zhēng)議，針灸聯(lián)合藥物治療AD 具有一定的療效，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。在未來(lái)的針灸研究中應(yīng)重視原始研究，并規(guī)范研究方法，可用CONSORT 規(guī)范RCT 的質(zhì)量；系統(tǒng)評(píng)價(jià)也應(yīng)參考規(guī)范手冊(cè)制作，如AMSTAR 清單或者OQAQ 量表，以便提高證據(jù)的說(shuō)服力，為針灸治療AD提供更高級(jí)別的證據(jù)支撐。