針刺聯(lián)合中藥復方治療卒中后抑郁的療效觀察及對患者血清5-HT、NE和BDNF水平的影響

孫哲,艾宗耀,李崢嶸,李雪,李丹萍

(浙江中醫(yī)藥大學附屬湖州中醫(yī)院,湖州 313000)

卒中后抑郁是指卒中后出現(xiàn)的不同程度的抑郁狀態(tài),主要以快感缺失為核心癥狀,是卒中常見的并發(fā)癥及卒中患者最重要的自殺原因之一,對患者及其家庭均造成了嚴重影響。隨著人口老齡化的不斷發(fā)展,卒中的發(fā)生率不斷升高,卒中后抑郁的發(fā)病率亦呈增加趨勢[1]。卒中后抑郁的發(fā)病機制尚不明確,認為其可能是在卒中的基礎上,由社會心理學及神經(jīng)生物學機制共同介導的結果[2]。目前,臨床治療卒中后抑郁主要采用三環(huán)類抗抑郁藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素及特異性 5-羥色胺抗抑郁藥等,但這些藥物產(chǎn)生的不良反應在一定程度上造成了使用的局限性。中醫(yī)學依據(jù)其臨床癥狀將其歸屬于“中風”“郁證”范疇,認為肝氣郁結、氣機不暢是該病的核心病機,病位在腦,且與肝、心、脾、腎密切相關[3]。近年來,中醫(yī)治療卒中后抑郁逐漸應用于臨床,為該病的治療提供了新的選擇。中醫(yī)治療該病逐漸形成了針藥并用的治療原則[4]。本研究采用針刺聯(lián)合大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療卒中后抑郁,觀察臨床療效及其對血清 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2018年10月至2020年10月于浙江中醫(yī)藥大學附屬湖州中醫(yī)院急診科及神經(jīng)內科收治及隨訪的50例卒中后抑郁患者,采用隨機數(shù)字表法分為研究組(25例)和對照組(25例)。兩組年齡、性別、卒中病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表 1。本研究符合醫(yī)學倫理學相關要求,并經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬湖州中醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批件號2018-054-A)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照《急性腦卒中的診斷與治療新進展》[5]中卒中的相關標準及《精神疾病治療進展(二):抑郁癥》[6]中抑郁癥的相關標準。中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》臟腑諸證考察與分析[7]中卒中的相關診斷標準及《抑郁癥中醫(yī)證候診斷標準及治療方案》[8]中抑郁癥肝胃郁熱夾瘀的相關標準。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②意識清醒,能配合研究;③卒中后首次抑郁發(fā)作;④患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分小于 20分者;②妊娠或哺乳期者;③合并肝、腎功能或心臟功能嚴重不全者;④有抑郁癥病史或服用過抗抑郁藥物者;⑤伴有意識障礙者;⑥具有嚴重藥物過敏史,對本次研究所用藥物過敏者。

2 治療方法

兩組患者均予常規(guī)血壓管理、血糖控制、抗血小板凝聚、抗抑郁治療。

2.1 對照組

予口服大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療。大柴胡湯合桂枝茯苓丸中藥組成為,柴胡、茯苓各15 g,桂枝、黃芩、芍藥、半夏、枳實、生姜、丹皮、桃仁各 10 g,大黃、大棗各5 g,以開水沖服,每日1劑,分早晚2次服用。共治療8周。

2.2 研究組

在對照組的基礎上給予針刺治療。取百會、水溝、神庭、印堂、風府、內關、神門、合谷、太沖、行間、俠溪和期門穴?；颊呷⊙雠P位或坐位,施針部位常規(guī)消毒后進行針刺。由百會穴向印堂方向平刺0.6寸;水溝針刺深度為 0.1寸,不行針;采用提捏進針,行印堂朝向鼻根方向針刺,針刺深度 0.6寸;神庭平刺 0.6寸;印堂和神庭行捻轉平補平瀉法,并持續(xù)行針60 s;針刺風府時,患者取坐位,頭稍微前傾,向下頜方向緩慢刺入0.7寸;神門直刺0.4寸并行捻轉平補平瀉法;太沖、內關、行間、俠溪、期門和合谷穴均直刺0.6寸,并行提插捻轉平補平瀉法。每次留針 30 min,留針過程中行針2次。每日1次,共治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 HAMD評分[9]

采用24項的量表進行評分,包括工作和興趣、精神焦慮、抑郁情緒、入睡困難、罪惡感、自卑感、胃腸道癥狀等。嚴重抑郁為評分大于24分,肯定存在抑郁評分為 17～24分,可能存在抑郁評分為 7～17分,正常為評分小于7分。

3.1.2 神經(jīng)功能缺損程度

采用愛丁堡斯堪的那維亞卒中量表(Scandinavian stroke scale, SSS)[10]進行評分,包括意識、定向力、眼球運動等,總分45分。低于15分為輕度,16～30分為中度,大于31分為重度。

3.1.3 日常生活活動能力

采用日常生活活動能力量表(activities of daily living scale, ADL)[11]評價患者日常生活活動能力,包括進食、穿衣、控制大小便、用廁、輪椅轉移、平地行走、上下樓梯等,總分100分。滿分為無功能缺陷且生活能夠自理;75～95分為輕度功能缺陷且生活基本自理;50～70分為中度功能缺陷且生活需要幫助;25～45分為嚴重功能缺陷且生活需要較大幫助;小于20分為極嚴重功能缺陷且生活需要完全依賴。

3.1.4 血清指標

采用電化學法檢測患者血清5-HT和NE的水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者BDNF水平。

以上各項觀察指標均于治療前和治療后各評估或檢測1次。

3.1.5 不良反應

觀察兩組治療期間不良反應發(fā)生情況,包括惡心、嘔吐、過敏、心慌等。

3.2 療效標準[12]

治愈:臨床癥狀完全消失,HAMD減分率高于 75%,或HAMD評分小于7分。

顯效:臨床癥狀明顯減輕,HAMD減分率為50%～75%,或HAMD評分7～19分。

有效:臨床癥狀有所減輕,HAMD減分率為 25%～49%。

無效:臨床癥狀減輕不明顯,HAMD減分率小于25%。

HAMD減分率＝[(治療前HAMD評分－治療后HAMD評分)/治療前HAMD評分]×100%。

總有效率＝[(治愈＋顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法

本研究數(shù)據(jù)均采用 SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料比較釆用t檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

對照組和研究組的總有效率分別為 76.0%和96.0%,研究組明顯高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后HAMD、SSS和ADL評分比較

治療前,兩組HAMD、SSS和ADL評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組HAMD和SSS評分均較同組治療前明顯降低(P＜0.05),且研究組明顯低于對照組(P＜0.05)。治療后,兩組ADL評分較同組治療前明顯升高(P＜0.05),且研究組高于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后HAMD、SSS和ADL評分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后HAMD、SSS和ADL評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 HAMD SSS ADL對照組 25 治療前 23.02±2.41 26.69±4.17 67.54±5.22治療后 12.33±2.471) 16.47±3.391) 74.59±4.691)研究組 25 治療前 23.03±2.19 26.17±5.68 68.04±4.39治療后 10.02±2.581)2) 11.14±3.861)2) 78.59±4.641)2)

3.4.3 兩組治療前后血清5-HT、NE和BDNF水平比較

治療前,兩組血清5-HT、NE和BDNF水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清5-HT、NE和BDNF水平均較同組治療前升高(P＜0.05),且研究組均高于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清5-HT、NE和BDNF水平比較 (±s, ng/mL)

表4 兩組治療前后血清5-HT、NE和BDNF水平比較 (±s, ng/mL)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 5-HT NE BDNF對照組 25 治療前 74.52±5.49 5.44±0.18 23.13±6.12治療后 111.42±8.241) 8.37±0.581) 33.54±8.261)研究組 25 治療前 75.08±8.12 5.39±0.37 23.57±7.14治療后 133.24±12.191)2) 10.40±1.091)2) 43.38±11.031)2)

3.4.4 HAMD評分、SSS評分、ADL評分與血清5-HT、NE、BDNF水平相關性

HAMD評分、SSS評分、ADL評分均與血清5-HT、NE、BDNF水平呈負相關(P＜0.05)。詳見表5。

表5 HAMD評分、SSS評分、ADL評分與血清5-HT、NE、BDNF水平相關性

3.5 兩組不良反應比較

研究組與對照組不良反應發(fā)生率分別為 8.0%和12.0%,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應比較 (例)

4 討論

卒中后出現(xiàn)抑郁的原因尚不明確,西醫(yī)認為可能與家庭以及社會等因素造成卒中后生理及心理失衡、卒中后腦組織局部損傷、神經(jīng)遞質水平降低、血清生物標識物水平變化有關,認為其可能是內外因綜合作用的結果。中醫(yī)學將其歸于“卒中”“郁證”的范疇,認為因虛致實是卒中后抑郁的發(fā)病根本,標實則大多與氣滯、血瘀、痰濕、腎虛等密切相關。故其治療應從心論治、從肝論治、從脾論治及從腎論治4個方面辨證,以調肝扶脾、化痰通絡為法,標本同治,進而發(fā)揮治療作用[13]。

本研究中采用針藥并用治療卒中后抑郁。多項研究表明針灸在治療卒中后抑郁方面起著重要作用[14]。本研究中取百會、水溝、神庭、印堂、風府、內關、神門、合谷、太沖穴、行間、俠溪和期門穴進行針刺,其中百會位于巔頂,為諸陽之會,三陽經(jīng)、三陰經(jīng)、肝經(jīng)等均與督脈會于百會,百會具有健髓凝神的效用。水溝穴能暢達神機、醒神開竅。針刺百會和水溝能夠明顯改善卒中癥狀[15]。神庭為足太陽與督脈交會穴,具有開竅醒神之效。風府、內關及神門能起到祛風邪、利機關、清神志、散風熄風、通關開竅的作用。合谷穴為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的要穴,具有安神鎮(zhèn)靜的作用。太沖、行間、俠溪及期門穴合用,具有調氣血、疏肝解郁、清肝瀉火的作用。諸穴合用,可醒腦開竅、通督解郁、調暢氣機、清肝瀉火[16]。大柴胡湯合桂枝茯苓丸主要由柴胡、茯苓、桂枝、黃芩、芍藥、半夏、枳實、生姜、丹皮、桃仁、大黃、大棗構成。柴胡可疏肝解郁、升舉陽氣,茯苓可利水滲濕、健脾寧心,桂枝可通經(jīng)活絡、助陽化氣,黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒。柴胡與黃芩合用,可疏肝解郁、和解清熱。芍藥可養(yǎng)陰柔肝,半夏可燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結,生姜可解表散寒、溫中止嘔。枳實可破氣消積、化痰除痞,丹皮可涼血清熱、活血化瘀。桃仁可活血祛瘀、潤腸通便。大黃可清濕熱、攻積滯、涼血、瀉火、祛瘀、解毒。枳實、丹皮、桃仁、大黃合用,可內泄熱結、活血化瘀。大棗可補中益氣、養(yǎng)血安神。多藥合用,可清泄肝胃郁熱、調暢氣機、恢復中焦樞轉之功[17]。本研究結果表明針刺聯(lián)合大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療卒中后抑郁,聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療。

HAMD量表作為臨床上常用的抑郁評估工具,其評分標準較為明確,易于掌控,且信度及效度較高,被用作量表效度檢測中的“金標準”。HAMD量表包括總分及因子分,總分可反映病情嚴重程度,分值越高,表明患者病情越嚴重[18]。神經(jīng)功能缺損會引起患者身體功能發(fā)生較大變化,繼而引發(fā)情感與行為的變化,是造成神經(jīng)生物學基礎及社會心理學的基礎。YAN D等[19]研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)功能缺損程度與卒中后抑郁程度具有明顯相關性,且神經(jīng)功能缺損越嚴重,日常生活活動能力越弱,抑郁發(fā)生率越高。SSS量表與ADL量表分別為評價患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力的量表。本研究結果表明,針藥聯(lián)合治療卒中后抑郁,能夠明顯改善患者抑郁癥狀,促進患者神經(jīng)功能及日常生活能力恢復。

單胺類神經(jīng)遞質含量變化與卒中后抑郁的發(fā)生關系密切[20]。5-HT最初是從血清中發(fā)現(xiàn)的,廣泛存在于哺乳動物組織中,尤其在大腦皮層及神經(jīng)突觸中含量很高,能夠促進神經(jīng)元的分化作用。5-HT水平越低,抑郁癥狀越嚴重,且患者預后越差[21]。NE主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內腎上腺素能神經(jīng)末梢合成及分泌,廣泛作用于不同腦區(qū)域,它可以通過突觸傳入活動的調節(jié)作用,減少干擾刺激的傳入,從而調控覺醒與應激反應。WANG C等[22]在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)藥物干預后,患者腦內 NE活性明顯升高,其水平與抑郁癥狀呈明顯正相關。BDNF是5-HT能神經(jīng)元的生長因子,能夠增強突觸聯(lián)系,影響神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)遞質、神經(jīng)營養(yǎng)因子等的合成。SHPAK A A等[23]研究表明,上調BDNF表達可能產(chǎn)生抗抑郁效果。有研究發(fā)現(xiàn),BDNF能夠下調5-HT及NE水平。BDNF表達水平與抑郁癥患者嚴重程度及HAMD得分呈負相關。與本研究結果一致。

綜上,針刺聯(lián)合大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療卒中后抑郁能夠升高血清5-HT、NE、BDNF水平,改善患者臨床癥狀,臨床效果明顯。