子癇前期的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展

劉冬榕，莊澤檳，郭少燕，陳順俊，姚碧金，時(shí)軍

（1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006；2.廣州市天河區(qū)婦幼保健院，廣東廣州510610；3.廣東埃納生醫(yī)學(xué)科技有限公司，廣東廣州510507）

子癇前期（pre?eclampsia,PE）是妊娠20 周后出現(xiàn)的一種特殊疾病，其臨床體征為收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg，且伴有蛋白尿[1]。同時(shí)，PE還會引起心血管、肝臟、腎臟等系統(tǒng)與器官功能損傷，甚至導(dǎo)致死亡，對母嬰生命健康帶來嚴(yán)重危害。張仲景最早認(rèn)識“妊娠高血壓”并稱之為“痙病”，后世根據(jù)病癥的不同提出“子腫”“子癇”“子暈”等病名[2]，現(xiàn)代臨床采用中醫(yī)藥防治子癇前期也取得了一定成效。本文通過查閱文獻(xiàn)，綜述子癇前期的發(fā)病機(jī)制、臨床治療措施以及中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展，旨在為該疾病深入研究以及中醫(yī)藥防治應(yīng)用提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

2009 年，Redman 提出著名的“二階段模型”學(xué)說[3]，概括了PE 的發(fā)病機(jī)制，獲得了學(xué)界的廣泛認(rèn)可。2014 年，Redman 在此基礎(chǔ)上提出了更為細(xì)化的“六階段模型”學(xué)說[4]，其內(nèi)容如圖1所示。隨著對PE發(fā)病機(jī)制研究的深入，目前認(rèn)為，PE 發(fā)病的關(guān)鍵因素為胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足，導(dǎo)致子宮螺旋動脈重塑失敗及全身血管反應(yīng)，即“六階段模型”學(xué)說中的第二階段[5]，與之相關(guān)的胎盤活性因子與血管生成調(diào)節(jié)因子也成為近年來的研究熱點(diǎn)。

圖1“六階段模型”學(xué)說內(nèi)容簡圖Figure 1 Content diagram of"six stage model"theory

在正常妊娠條件下，缺氧誘導(dǎo)因子?1α（hypoxia inducible factor?1α, HIF?1α）在母血中表達(dá)極少，甚至不表達(dá)，但在胎盤缺氧條件下表達(dá)增加[6]。有研究表明，在PE 患者胎盤組織及血清中，HIF?1α水平均高于正常產(chǎn)婦，且與PE嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示PE患者胎盤處于缺氧狀態(tài)，而缺氧是胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮肌壁侵襲能力的直接影響因素[7]。

可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms?like tyro?sine kinase?1, sFlt?1）屬于酪氨酸激酶家族Ⅲ型受體，具有酪氨酸激酶活性，也是血管內(nèi)皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor, VEGF）的一種抑制性受體。胎盤生長因子（placental growth factor,PlGF）主要來自胎盤中的滋養(yǎng)細(xì)胞，且主要在胎盤中表達(dá)，能促進(jìn)血管生成和滋養(yǎng)細(xì)胞增殖遷移，增強(qiáng)VEGF活性，在子宮螺旋動脈重塑以改善胎盤血供的過程中具有正向作用[8]。sFlt?1 可 與VEGF 的高親和 受 體Flt?1 競 爭 性 結(jié)合VEGF 和PlGF，發(fā)揮拮抗作用，抑制二者促進(jìn)血管生成和維持血管穩(wěn)態(tài)的功能，對血管壁的通透性和血管的完整性產(chǎn)生不良影響[9]。已有研究證實(shí)，sFlt?1 為HIF?1α的下游因子，HIF?1α在低氧濃度條件下表達(dá)增加，同時(shí)也促使其靶基因sFlt?1 的表達(dá)增加，進(jìn)一步導(dǎo)致VEGF 和PlGF 減少，使胎盤內(nèi)新生血管減少，母體內(nèi)皮功能損傷，形成胎盤局部缺血缺氧的惡性循環(huán)，從而誘發(fā)PE[10]。PE發(fā)病機(jī)制如圖2所示。

圖2 子癇前期的發(fā)病機(jī)制Figure 2 Pathogenesis of pre?eclampsia

2 治療措施

目前子癇前期的臨床治療方案主要為對癥治療基礎(chǔ)上的期待治療，如使用小劑量阿司匹林、低分子肝素等預(yù)防高危PE 人群發(fā)病，使用解痙藥硫酸鎂、降壓藥拉貝洛爾等治療PE。隨著對PE 發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，血液單采技術(shù)、他汀類藥物等的使用也成為該疾病的潛在治療方法。

2.1 臨床對癥治療方案

2.1.1 抗凝藥目前，小劑量阿司匹林（low dose aspirin,LDA）是公認(rèn)的對子癇前期具有一定預(yù)防作用的抗凝藥物，中國、美國等多個(gè)國家都將其列入相應(yīng)的診治指南中[11?12]。LDA 可以抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，減少血小板中血栓素A2 的合成，從而減少血小板的聚集，達(dá)到抗凝、抗血栓的作用，改善患者血液高凝狀態(tài)[13]。臨床研究也表明，具有高危因素的產(chǎn)婦于妊娠早中期口服LDA，可降低其PE 的發(fā)生率[14]。低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）是預(yù)防高危產(chǎn)婦復(fù)發(fā)PE 的幾種“二線”療法之一。有研究指出，LMWH 能夠抑制HIF?1α、VEGF、TGF?β1 的表達(dá)，改善母體內(nèi)皮功能與血管因子生成平衡[15]。此外，Kelsey等針對PE 高危產(chǎn)婦內(nèi)皮功能的研究結(jié)果顯示，LMWH 能顯著改善重度PE 高危產(chǎn)婦的內(nèi)皮依賴性舒張功能以及顯著提高母體促血管生成蛋白、PlGF 的循環(huán)水平，提示了LMWH預(yù)防重度PE的作用機(jī)制[16]。

2.1.2 硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾硫酸鎂是一種解痙藥物，鎂離子可以抑制運(yùn)動神經(jīng)末梢中乙酰膽堿的釋放，解除或降低肌肉收縮，降低血管張力，從而緩解血管痙攣，改善腦缺氧，達(dá)到預(yù)防重度子癇發(fā)作的作用[17]，但單純采用該藥進(jìn)行治療易導(dǎo)致單次使用劑量過大，甚至出現(xiàn)血壓反彈[18]。拉貝洛爾為α、β腎上腺受體阻斷藥，可使心肌收縮力減弱、外周血管擴(kuò)張，從而使心肌耗氧量降低、血壓下降，并且具有起效快、降血壓平緩的優(yōu)點(diǎn)[19]，目前臨床上多將其與硫酸鎂合用治療重度PE。陳素云等[20]對早發(fā)型重度PE 患者的研究顯示，拉貝洛爾與硫酸鎂聯(lián)用不僅可使患者血壓下降、尿蛋白減少、尿量增加，并且可提高血清NO 水平，降低sFlt?1α、ET?1、ADMA 水平，表明此二者合用可通過調(diào)節(jié)母體血管內(nèi)皮功能，從而改善病癥以及圍產(chǎn)結(jié)局。馬竹云等[21]的臨床研究也顯示，硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾可有效改善早發(fā)型重度PE 產(chǎn)婦的子宮胎盤循環(huán)。然而，目前依然沒有設(shè)計(jì)足夠精良的大型隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果來證明某種藥物可優(yōu)先使用，硫酸鎂以及大多數(shù)降壓藥的使用都對妊娠期婦女具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，終止妊娠依然是目前該疾病臨床上最有效的治愈方法[19]。

2.2 潛在治療方法

2.2.1 sFlt?1單采技術(shù)治療性血液成分單采技術(shù)是指利用離心力或特異性吸附柱，使用血細(xì)胞分離機(jī)去除血液中的病理性成分的治療技術(shù)。Thadhani及其團(tuán)隊(duì)曾首次證明了帶負(fù)電荷的葡聚糖硫酸纖維素吸附柱可在體外吸附早發(fā)型PE 孕婦血清中的sFlt?1[22]，隨后又評估了使用血漿特異性葡聚糖硫酸酯吸附柱清除11名早發(fā)型PE 孕婦血清sFlt?1 的安全性與潛在效應(yīng)，結(jié)果顯示其可減少孕婦的sFlt?1 水平和蛋白尿，且延長了妊娠時(shí)間[23]。近期也有研究評價(jià)了治療性血漿置換技術(shù)與葡聚糖硫酸酯血漿吸附柱的有效性和安全性，研究對象為6 名妊娠期＜28 周的PE 產(chǎn)婦，且均被診斷有胎兒生長受限，結(jié)果顯示兩種方法皆可降低sFlt?1及sFlt?1/PlGF 比值，對胎兒安全且能讓胎兒繼續(xù)生長發(fā)育[24]。但就目前來看，其相關(guān)研究樣本量普遍較小，對孕婦的治療作用以及母嬰的風(fēng)險(xiǎn)性評估仍需通過隨機(jī)、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步考察。并且，該技術(shù)實(shí)驗(yàn)研究多在一些歐美發(fā)達(dá)國家開展，實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的種族差異，對醫(yī)療條件、相關(guān)人員技術(shù)水平以及患者經(jīng)濟(jì)條件的要求也相對較高。

2.2.2 他汀類藥物他汀類藥物為臨床上降低LDL 膽固醇的首選藥物，且具有改善內(nèi)皮功能障礙的作用，是預(yù)防和治療重度PE的潛在藥物。其中，普伐他汀是目前使用最多也較為安全的一種[25]。Kumasawa 等研究了普伐他汀對宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）先兆子癇實(shí)驗(yàn)小鼠的影響，結(jié)果顯示普伐他汀可顯著降低模型小鼠血壓和蛋白尿，減少sFlt?1 的釋放，使IUGR 發(fā)生率降低，胎盤功能不全的情況明顯改善[26]。在第一個(gè)人類樣本的隨機(jī)試驗(yàn)性臨床研究中，20名有重度PE病史的高危產(chǎn)婦在懷孕期間接受普伐他汀治療后沒有復(fù)發(fā)PE，而安慰劑組中有40%的患者出現(xiàn)PE，表明普伐他汀對PE具有一定的預(yù)防作用[27]。需要注意的是，美國FDA雖于2021 年7 月20 日發(fā)布“取消他汀類藥物于妊娠期使用的禁忌”，但仍建議大多數(shù)孕婦停用此類藥物。

3 中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展

3.1 病因病機(jī)

《金匱要略·妊娠病脈證并治》對“子暈”的描述為：“妊娠有水氣，身重，小便不利，灑淅惡寒，即起頭?！保瑢?yīng)子癇前期有高血壓、蛋白尿、水腫三大主要癥狀，因此，中醫(yī)學(xué)將其歸為“子腫”“子暈”的范疇，并且認(rèn)為其病位多在腎，兼及肝脾。腎主一身之水，腎氣虛，則不能化氣行水；脾主運(yùn)化水濕，主四肢肌肉，脾失健運(yùn)則水濕之邪停聚，脾腎氣虛固見周身浮腫；肝經(jīng)循頭目，肝經(jīng)失養(yǎng)則頭暈?zāi)垦28]。關(guān)于子癇前期的病因，《沈氏女科輯要·妊娠似風(fēng)》中概括為“一為陰虧，二為氣滯，三為痰飲”，此外，基于其全身小血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷以及胎盤缺氧缺血等病理反應(yīng)，加上婦女孕后陰血下聚養(yǎng)胎以致陰血虧虛、血行無力，腹中胎兒阻礙氣機(jī)，使血行迂緩而凝結(jié)，因此中醫(yī)認(rèn)為子癇前期的病因還包括“瘀血”[29]。

3.2 防治子癇前期的中藥

由于中醫(yī)認(rèn)為子癇前期病位在腎，兼及肝脾，病因?yàn)闅鉁⒀?，故臨床常用滋補(bǔ)肝腎藥、平肝熄風(fēng)藥、補(bǔ)氣健脾藥、活血化瘀藥等進(jìn)行預(yù)防和治療。

3.2.1 滋補(bǔ)肝腎藥子癇前期中醫(yī)證型較為復(fù)雜，肝腎陰虛型所占比例較大，故臨床常用滋補(bǔ)肝腎藥，佐以具有活血化瘀、鎮(zhèn)靜安神等功效的藥物進(jìn)行防治（見表1）。賈銳等[30]在阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用滋腎清肝化瘀方治療PE產(chǎn)婦，其24 h尿蛋白水平以及血液高凝狀態(tài)均明顯下降，孕周延長，母嬰結(jié)局也有明顯改善。趙書利[31]采用加味杞菊地黃丸結(jié)合輔助西醫(yī)治療重度PE，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合研究組的中醫(yī)癥狀評分、24 h尿蛋白改善情況均優(yōu)于西醫(yī)治療組。崔曉飛等[32]以七子方加減聯(lián)合硝苯地平、硫酸鎂治療肝腎陰虛型子癇前期患者，其治療組、對照組治療后綜合療效與中醫(yī)癥狀均有顯著改善，經(jīng)7 d治療后患者的收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白均有所下降，且以治療組療效更佳。

3.2.2 平肝熄風(fēng)藥子癇前期患者大多素體肝腎陰虛、筋脈失養(yǎng)、胎火虛旺，因此臨床也多使用平肝熄風(fēng)藥進(jìn)行治療，并且具有良好的治療效果（見表2）。趙亞寧等 在硫酸鎂常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對重度PE觀察組患者加用天麻鉤藤飲，結(jié)果顯示，觀察組患者的微炎癥指標(biāo)降低，凝血功能及腎功能均明顯改善，且效果優(yōu)于硫酸鎂常規(guī)治療組。徐閃等[34]采用羚羊鉤藤湯聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度PE產(chǎn)婦，其觀察組妊娠延長時(shí)間與母嬰結(jié)局改善情況均優(yōu)于對照組，且血清超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，丙二醛（MDA）及晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物（AOPP）濃度均降低，表明產(chǎn)婦氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善。孫則敏等[35]使用鉤藤湯加減聯(lián)合心理護(hù)理治療輕度PE 患者，研究結(jié)果顯示入院第14 天治療組患者血壓、24 h尿蛋白均明顯下降且低于對照組，產(chǎn)婦焦慮癥狀獲得改善，重度PE 發(fā)生率也明顯降低，表明鉤藤湯可調(diào)節(jié)血壓、改善體內(nèi)血液循環(huán)、緩解精神緊張。

3.2.3 補(bǔ)氣健脾藥補(bǔ)氣健脾藥也常用于PE的臨床治療，所用藥味常見黃芪、白術(shù)，佐以具有養(yǎng)血活血、滲濕利水等功效的中藥（見表3）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可降低尿蛋白和改善脂質(zhì)代謝，并通過調(diào)控TGF?β信號通路改善炎癥反應(yīng)[36]，白術(shù)能促進(jìn)電解質(zhì)尤其是鈉的排出從而發(fā)揮利尿作用，并且對心血管也有保護(hù)作用[37]。李智泉[38]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用加味黃芪散聯(lián)合丹參注射液干預(yù)治療早發(fā)型重度PE 合并胎兒生長受限患者，其治療組治療后臍動脈阻力指數(shù)（RI值）、臍動脈血流速率在收縮期末和舒張期末的比值（S/D 值）較治療前均顯著降低，且療效優(yōu)于對照組，表明患者胎盤功能改善，胎盤血管阻力下降，舒張期血流增加。林娟等[39]采用黃芪注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療PE 的研究結(jié)果也顯示，兩者合用可使患者血清VEGF 水平升高、改善PE 產(chǎn)婦妊娠結(jié)局且無不良反應(yīng)。趙偉等[40]以四君子丸聯(lián)合鈣劑治療PE產(chǎn)婦，結(jié)果顯示其平均動脈壓、尿酸濃度均明顯下降，妊娠結(jié)局明顯改善。

表1 滋補(bǔ)肝腎藥防治子癇前期Table 1 Nourishing liver and kidney drugs to prevent and treat pre?eclampsia

表2 平肝熄風(fēng)藥防治子癇前期Table 2 Calming liver and extinguishing wind drugs to prevent and treat pre?eclampsia

3.2.4 活血化瘀藥研究顯示，PE 患者凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng)，抗凝血因子及抗凝血酶Ⅲ等活性降低，存在明顯高凝狀態(tài)[41]，對應(yīng)中醫(yī)理論中的“瘀血”癥狀，因此，現(xiàn)代臨床也常用丹參、川芎等活血化瘀藥防治PE（見表4）。李家龍[42]將具有化痰消脂、活血祛瘀之功的雙降湯聯(lián)合鹽酸拉貝洛爾片應(yīng)用于輕度PE患者治療中，觀察組患者臨床癥狀均明顯改善，孕周也獲得延長。苗艷[43]采用丹參注射液聯(lián)合硫酸鎂治療PE，觀察到患者治療后氧化性低密度脂蛋白（ox?LDL）水平降低、NO 水平升高，提示此二者合用可緩解PE 患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善其內(nèi)皮功能。劉靜等[44]采用川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療早發(fā)型重度PE，結(jié)果顯示中西聯(lián)合用藥組能使患者血清中VEGF 水平升高效果和sFlt?1 降低效果大大增強(qiáng)，表明川芎嗪注射液作用于PE可改善其內(nèi)皮功能受損狀態(tài)、促進(jìn)新生血管生成。陳蓉等[45]探討了丹參川芎嗪注射液對PE患者的臨床療效，結(jié)果顯示，觀察組其尿蛋白、血壓改善情況均優(yōu)于常規(guī)治療組，并且AGEs?RAGE 系統(tǒng)及相關(guān)炎癥因子水平均顯著下降，表明丹參川芎嗪注射液可改善PE患者炎癥反應(yīng)及氧化損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

4 結(jié)語

子癇前期是由多種因素共同作用所致，其發(fā)病機(jī)制雖然尚未明確，但是隨著分子生物學(xué)技術(shù)水平的不斷發(fā)展，目前針對該疾病相關(guān)生物標(biāo)志物的研究正不斷深入，除高血壓、蛋白尿和其他系統(tǒng)與器官功能病變等臨床癥狀以外，sFlt?1、PlGF、sFlt?1/PlGF 等診斷標(biāo)志物也在臨床上廣泛應(yīng)用于PE的預(yù)測[5]，對于PE的預(yù)防與治療均具有重要意義。

目前，國內(nèi)外多使用抗凝藥物如阿司匹林、低分子肝素等用于PE 的預(yù)防，PE 的治療常用硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾等降壓藥物，聯(lián)合使用雖能減少硫酸鎂的給藥劑量從而降低其中毒概率，但妊娠期使用降壓藥依然對母嬰健康具有一定風(fēng)險(xiǎn)。從目前來看，體外單采技術(shù)、他汀類藥物等治療方法雖具有較好治療效果，但風(fēng)險(xiǎn)并存，依然需要進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、大規(guī)模、大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)。

中醫(yī)藥古籍中有不少關(guān)于子癇前期的癥狀描述與組方記載，現(xiàn)代臨床使用的中西醫(yī)結(jié)合治療手段也呈現(xiàn)出優(yōu)于單獨(dú)化學(xué)藥物治療的效果。然而，目前中醫(yī)藥防治子癇前期的研究，大多數(shù)僅對藥物的療效進(jìn)行評價(jià)，而未闡明其深層次的作用機(jī)制，并不利于中藥制劑在臨床上的推廣與使用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)是近年來研究中藥作用分子機(jī)制的常用手段，在揭示中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)、多成分的效應(yīng)特點(diǎn)方面取得了較好的成果，利用該技術(shù)研究中醫(yī)藥防治子癇前期的分子作用機(jī)制以及挖掘具有治療價(jià)值的中藥復(fù)方制劑，或許具有可行性[46]。

表3 補(bǔ)氣健脾藥防治子癇前期Table 3 Replenishing Qi and invigorating the spleen drugs to prevent and treat pre?eclampsia

表4 活血化瘀藥防治子癇前期Table 4 Activating blood and removing blood stasis drugs to prevent and treat pre?eclampsia