耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染風(fēng)險(xiǎn)及耐藥性分析

李惠萍，高偉，劉培，譚心娟，李冰

（南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院/深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東深圳518020）

近年來碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（carbap?enems?resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）的檢出率逐年上升[1?2]。CRAB院內(nèi)感染包括下呼吸道感染、血流感染、泌尿系感染等，其中血流感染（bloodstream infections，BSI）是最嚴(yán)重的臨床類型，具有極高的病死率[3]。了解CRAB 血流感染患者臨床特征及細(xì)菌耐藥性、分析其感染及預(yù)后的危險(xiǎn)因素對(duì)識(shí)別高危患者、降低病死率、提高臨床防治水平具有重要的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2016 年1 月至2020 年12 月南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院（深圳市人民醫(yī)院）349 例鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析，其中CRAB血流感染患者（CRAB組）193例，碳青霉烯類敏感鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者（CSAB組）156例；另據(jù)30 d 預(yù)后將349 例鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）血流感染患者分為存活組（n=186）和死亡組（n=163）。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院后48 h 血培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌陽性且達(dá)到血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（入院后多次血培養(yǎng)陽性，取第1 次陽性時(shí)資料）；病歷資料完整；簽署同意參加本研究知情告知書。

2 方法

2.1 AB、CRAB感染判定

按照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》判定是否為AB 感染；CRAB 感染判定是指對(duì)亞胺培南或美羅培南耐藥（MIC＞2 mg/L）的鮑曼不動(dòng)桿菌[4]。

2.2 菌株培養(yǎng)、藥敏檢測及判讀

抗生素使用前分離的血培養(yǎng)CRAB 作為實(shí)驗(yàn)菌株進(jìn)行培養(yǎng)、MIC 法行藥敏檢測、美國CLS2017標(biāo)準(zhǔn)[4]行藥敏判讀。

2.3 資料收集

收集相應(yīng)臨床資料，包括①基本信息：性別、年齡；②醫(yī)院事件：監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間、總住院時(shí)間；③基礎(chǔ)疾病：高血壓、糖尿病、合并MODS、合并感染性休克等；④侵入性操作：外科手術(shù)，氣道開放、機(jī)械通氣、深靜脈穿刺置管等；⑤臨床特征：糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療、APACHE II 評(píng)分等；⑥抗生素相關(guān)：使用時(shí)間、種類；⑦感染指標(biāo)：血白細(xì)胞（WBC），降鈣素原（PCT）等。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用±s表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組變量間比較采用單因素方差分析；采用多因素logistic 回歸分析對(duì)CRAB 血流感染患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 CRAB血流感染率及分布特點(diǎn)

349 例鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染病例中CRAB 為193 例，感染率為55.30%?？剖曳植家院粑匕Y監(jiān)護(hù)室（RICU）最多（61例，31.61%），其次為ICU（47例，24.35%）、呼吸內(nèi)科（37例，19.17%）和神經(jīng)外科（26例，13.47%）。感染來源以原發(fā)于下呼吸道感染者最多（71 例，36.79%），其次為導(dǎo)管相關(guān)性感染（58 例，30.05%）、外傷傷口（39 例，20.21%）和泌尿系感染（19例，9.84%）。見表1。

表1 2016-2020年CRAB血流感染科室分布和感染來源部位分布情況Table 1 Departments and infection site distribution of CRAB bloodstream infection from 2016 to 2020 n（%）

2.2 CRAB血流感染菌株不同時(shí)間耐藥情況

193 例血培養(yǎng)CRAB 菌株對(duì)臨床常用抗菌藥物均具有較高的耐藥率，且呈逐年上升趨勢，2019 年耐藥率下降幅度較大，2020 年耐藥率進(jìn)一步降低，同一抗菌藥物不同年份間耐藥情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CRAB菌株對(duì)常用抗菌藥物廣泛耐藥；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦（23.08%～54.17%）、米諾環(huán)素（10.26%～41.67%）、替加環(huán)素（12.82%～38.58%）等具有較低的耐藥性；對(duì)多粘菌素B 的耐藥性則更低。見表2。

表2 193例血流感染CRAB菌株對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況Table 2 Antibiotic resistance rate of CRAB in193 patients with bloodstream infection n（%）

2.3 CRAB血流感染菌株主要科室耐藥情況

RICU 及ICU 分離的血培養(yǎng)CRAB 菌株耐藥率高于其他科室，對(duì)常用抗菌藥物包括β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及磺胺類等的耐藥率均＞85.00%；呼吸內(nèi)科、神經(jīng)外科、創(chuàng)傷外科及感染內(nèi)科分離的CRAB 抗菌活性高于RICU 及ICU，但仍具有較高的耐藥性；不同科室CRAB 對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦（24.39%～52.62%）、米諾環(huán)素（27.8%～58.81%）、替加環(huán)素（19.05%～47.59%）及多粘菌素B（1.83%～10.41%）有較低的耐藥性。見表3。

2.4 CRAB血流感染危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，CRAB 血流感染危險(xiǎn)因素包括入住ICU、合并MODS、侵入性操作、糖皮質(zhì)激素的使用、感染前抗菌藥物暴露等（P＜0.05）；CRAB 組病死率及預(yù)后不良發(fā)生率高于CSAB 組（P＜0.05）。進(jìn)一步行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，使用糖皮質(zhì)激素、侵入性操作、感染前使用≥2 種抗菌藥物是CRAB 血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

2.5 鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染預(yù)后不良危險(xiǎn)因素分析

349例鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者中，存活186例（53.30%），死亡163例（46.70%）。年齡、合并低血壓/休克、入住ICU、MV 時(shí)間、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評(píng)分≥20分、感染前抗菌藥物暴露、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標(biāo)等是AB 血流感染死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；進(jìn)一步多變量回歸分析，年齡、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評(píng)分≥20 分、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標(biāo)是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表5。

3 討論

CRAB血流感染是住院患者發(fā)生病情加重甚至死亡的重要因素，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[5?7]。我院5 年間CRAB 血流感染發(fā)病率高達(dá)55.30%，院內(nèi)死亡率為38.34%，病死率及預(yù)后不良發(fā)生率明顯高于CSAB 患者；科室分布以RICU 與ICU 為主，感染部位主要來源于下呼吸道感染。分析其原因[8?10]：①ICU 患者多合并MODS，病情復(fù)雜，身體抵抗力低下，長時(shí)間廣譜抗生素暴露等，復(fù)合終點(diǎn)不良事件風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后差；②ICU患者需行多種侵入性診療措施，免疫屏障被破壞，增加病原菌入血風(fēng)險(xiǎn)；③ICU 氣管插管/氣管切開患者居多，嗆咳反射弱、氣道分泌物清除能力下降，致使大量細(xì)菌生長繁殖并產(chǎn)生毒素；④CRA 黏附能力極強(qiáng)，易在ICU 各種醫(yī)療設(shè)備定植，可通過醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)療操作造成交叉?zhèn)鞑ド踔帘l(fā)流行。

表3 193例血流感染CRAB菌株在主要科室的耐藥情況Table 3 Antibiotic resistance rate of CRAB in 193 patients from differen departments with bloodstream infection %

表4 193例CRAB血流感染患者危險(xiǎn)因素分析Table 4 Analysis of risk factors in 193 patients with CRAB bloodstream infection n（%）

本研究發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素、侵入性診療措施、感染前使用≥2 種抗菌藥物是CRAB 血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；年齡、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評(píng)分≥20 分、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標(biāo)是影響鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICU老年患者居多，合并多種基礎(chǔ)疾病、病情復(fù)雜、長期廣譜抗生素暴露等多種復(fù)雜因素疊加使CRAB 血流感染發(fā)病率、死亡率隨年齡增長而增加，年齡是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11?12]。氣道開放、機(jī)械通氣、深靜脈穿刺置管等侵入性診療措施可破壞黏膜防御屏障的完整性，增加CRAB 血流感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。CRAB 是院內(nèi)血流感染的重要病原菌，藥敏結(jié)果前廣譜抗生素的長期使用破壞了患者體內(nèi)正常菌群的平衡，CRAB等耐藥菌株優(yōu)勢生長，再加上細(xì)菌耐藥性的不斷變遷，加劇CRAB 血流感染的發(fā)生及進(jìn)展[14?15]。宿主免疫反應(yīng)及炎癥細(xì)胞在鮑曼不動(dòng)桿菌感染免疫應(yīng)答過程中起著重要的作用：老年患者合并多種基礎(chǔ)疾病，免疫力低下，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療可進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫功能，增加CRAB 血流感染發(fā)生及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[16?17]；炎癥指標(biāo)水平（血WBC計(jì)數(shù)、PCT）可反映血流感染治療效果，抗菌藥物使用后仍高說明炎性反應(yīng)強(qiáng)，血流感染重，影響患者預(yù)后。而反映病情嚴(yán)重程度的急性生理與慢性健康評(píng)分明顯升高（APACHE Ⅱ評(píng)分≥20 分）是感染CRAB 的高危因素，且與住院死亡率密切相關(guān)[18?20]。

表5 鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染臨床特征和預(yù)后不良危險(xiǎn)因素分析Table 5 Analysis of clinical characteristics and risk factors for poor prognosis ofA.baumanniibloodstream infection

耐藥性結(jié)果顯示，2016-2018 血培養(yǎng)CRAB 對(duì)大部分抗菌藥物均具有較高的耐藥性，且呈不同程度的上升趨勢。鑒于嚴(yán)峻的耐藥形式，給予針對(duì)性的防控措施如積極治療原發(fā)病、嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作原則、重視環(huán)境清潔及消毒、加強(qiáng)手衛(wèi)生、正確采集及送檢標(biāo)本、加強(qiáng)抗菌藥物使用管理、根據(jù)病情及藥敏結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整抗感染方案等，2019 年我院CRAB 耐藥性較前有所下降，2020 年耐藥率進(jìn)一步降低。RICU、ICU 培養(yǎng)菌株對(duì)絕大多數(shù)抗菌藥物耐藥性明顯高于普通科室：RICU 及ICU 病區(qū)分離致病菌多為耐藥菌，甚至是多重耐藥菌；同時(shí)，RICU及ICU 患者病情危重，使用的抗菌藥物抗菌譜廣、時(shí)間長、劑量大，進(jìn)一步誘導(dǎo)CRAB 的產(chǎn)生。呼吸內(nèi)科、神經(jīng)外科、骨科及感染科等的CRAB 陽性人群大多為轉(zhuǎn)自我院RICU、ICU或外院ICU的輸入患者，雖然對(duì)抗菌藥物的耐藥性顯著低于RICU 及ICU，但仍具有較高的耐藥性。整體耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，血培養(yǎng)CRAB 對(duì)常用抗菌藥物廣泛耐藥，對(duì)含舒巴坦制劑、米諾環(huán)素、多粘菌素等敏感性高。含舒巴坦制劑可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物免遭酶的破壞，對(duì)CRAB具有直接抗菌活性[21]；米諾環(huán)素和替加環(huán)素能克服CRAB 的外排泵和核糖體保護(hù)作用，具有較好的抗菌活性[22?23]；多粘菌素作為一種新型抗生素目前仍保持著對(duì)CRAB 的治療活性，是治療CRAB血流感染的最后防線。

綜上所述，CRAB血流感染發(fā)病率和死亡率高，需制訂實(shí)施集束化干預(yù)措施、加強(qiáng)CRAB 血流感染的管控，從而降低CRAB 血流感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]：①針對(duì)危重患者，積極治療原發(fā)病、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、提高患者免疫力等；②重視醫(yī)療環(huán)境衛(wèi)生、加強(qiáng)醫(yī)療場所及設(shè)備清潔消毒；③嚴(yán)格執(zhí)行七步洗手法、加強(qiáng)手衛(wèi)生，防止醫(yī)療操作過程中的交叉感染；④嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、執(zhí)行無菌操作原則，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估各種留置管路的必要性，病情允許盡早拔除氣管插管、深靜脈導(dǎo)管、各種引流管等；⑤正確采集及送檢標(biāo)本，保證標(biāo)本的合格率，積極追蹤培養(yǎng)結(jié)果，根據(jù)病情及藥敏結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整抗感染方案。⑥加強(qiáng)抗菌藥物的使用管理，根據(jù)病情及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果合理選擇抗菌藥物，嚴(yán)密觀察病情變化，及時(shí)評(píng)估治療效果；⑦醫(yī)院可成立抗菌藥物科學(xué)化管理小組，采取多學(xué)科協(xié)助診療模式，定期召開CRAB 院內(nèi)感染疑難病例討論，制定合理準(zhǔn)確的抗感染方案。