奧密克戎重組毒株XE告訴了我們什么？

霍思伊

2022年的春天已經(jīng)來到，但對很多人來說疫情的春天似乎還遲遲沒有到來。

據(jù)美國約翰·霍普金斯大學新冠疫情數(shù)據(jù)，截至2022年4月11日，全球累計新冠確診人數(shù)已經(jīng)接近5億人，死亡人數(shù)約為617萬。從增長曲線看，全球新增確診病例在2022年1、2月間出現(xiàn)激增，且漲幅遠高于前幾輪的高峰期，一周累計新增確診人數(shù)達到2300萬。相比之下，2021年夏秋，當?shù)聽査儺愔陝蓊^最猛時，一周新增的感染者最多也就是500萬。

全球新發(fā)病例數(shù)的劇增，與各國逐漸放開的防疫政策有關，但更重要的原因，是新一代毒株奧密克戎的傳播速度要快于德爾塔且隱匿性很強。更糟糕的是，奧密克戎自身也在不斷進化，在很短的時間內，其亞種毒株BA.2逐漸超過了原來的BA.1，成為很多地區(qū)的優(yōu)勢毒株。目前正在上海流行的就是BA.2。

中國國家傳染病醫(yī)學中心主任、復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏指出，奧密克戎已經(jīng)發(fā)展到第二代了，BA.2的R0值（基本傳染數(shù)）可以達到9.5，這意味著一個人可以傳10個人。這還意味著，現(xiàn)在病毒的傳播力幾乎是早期傳播力的3～5倍。據(jù)世衛(wèi)組織的最新報告，當前，奧密克戎在全球占主導地位，在所有上傳的毒株基因序列中，奧密克戎占比達99.7%，其中，BA.2更是占所有測序病例的近86%。

與此同時，壞消息還在不斷傳來。最近，世衛(wèi)組織又對奧密克戎的一種新變體XE發(fā)出了警告，這是一種由BA.1 和 BA.2重組而成的變體。該組織稱，XE的傳播力可能比BA.2還要高10%。

這是否意味著一種前所未有的“超強毒株”出現(xiàn)了？疫情進入第三年，當新冠病毒在不斷地進行適應性進化，試圖繞開人類的免疫屏障之時，我們又該如何科學而理性地應對？

XE重組變體最早發(fā)現(xiàn)于英國，在2022年1月19日被首次檢出，截至3月25日，英國累計發(fā)現(xiàn)637例XE病例。根據(jù)英國衛(wèi)生安全局（UKHSCA）3月25日發(fā)布的報告，一些早期數(shù)據(jù)顯示 XE 的平均傳染率要比BA.2高大約9.8%，這些病例分布在英格蘭各地，以東英格蘭、倫敦和東南英格蘭地區(qū)為主，且數(shù)量不斷增加。但報告也強調，由于已發(fā)現(xiàn)的XE病例數(shù)字太小，還無法按地區(qū)進行分析。UKHSA 首席醫(yī)療顧問 Susan Hopkins也表示，到目前為止，還沒有足夠的證據(jù)得出關于XE傳染力、致病性或疫苗有效性的相關結論，“也就是說，尚無法確認這種變體是否會成為真正的優(yōu)勢毒株?！?/p>

目前，在英國占主導的優(yōu)勢毒株還是奧密克戎BA.2，自2月以來，BA.2 約占英格蘭病例的 93.7%，在東南部最流行，在當?shù)氐母腥菊咧姓急瓤蛇_96.4%。

基因測序結果表明，XE的小部分基因片段來自于奧密克戎的原始毒株BA.1，其余大部分來自BA.2，特別是病毒與宿主結合的關鍵部位S蛋白的基因。因此，初步研究認為，從病毒結構來看，其傳播特性更接近BA.2，感染者癥狀也與BA.2類似。此外，XE還有三個BA.1和BA.2基因序列中不曾出現(xiàn)的突變。

對于重組變體，公眾可能比較陌生。此前被世衛(wèi)組織列為VOC（值得關注的變異株）的阿爾法、貝塔和德爾塔，以及現(xiàn)在的奧密克戎，都是突變毒株，也就是原始毒株經(jīng)過一代又一代的突變進化而成，每代毒株都和上一代有明顯不同的基因序列，尤其在一些引人關注的點位上發(fā)生了新的突變，因此在生物學特征上的表現(xiàn)也很不同。

但重組毒株不同于突變毒株。香港大學病毒學家金冬雁對《中國新聞周刊》解釋，重組毒株誕生的條件“非?？量獭保仨氁袃煞N毒株同時感染一個細胞，兩種毒株在細胞內都很活躍，才有可能重組。“這個概率本身是非常小的，因為哪怕兩次感染的間隔時間稍微長一點，假設一個人先感染了BA.1，人體的免疫系統(tǒng)很快會產(chǎn)生抗體，等到感染BA.2時，BA.1可能已經(jīng)被殺死了?！?/p>

德國華裔病毒學家、埃森大學醫(yī)學院病毒研究所教授陸蒙吉也對《中國新聞周刊》解釋，只有當感染新冠病毒的人數(shù)達到一個“非常非常龐大的基數(shù)”之后，也就是到了奧密克戎在全世界大范圍傳播的階段，才可能出現(xiàn)這種重組變體。過去，病毒的傳播力還沒有這么強，一個人同時感染不同毒株的概率也就比較小，而且這種重組不僅要形成一種可識別的穩(wěn)定變體，還能感染下一個人。

世衛(wèi)組織緊急衛(wèi)生事件規(guī)劃執(zhí)行主任Mike Ryan指出，病毒傳播得越多，變化的概率越大?！爸亟M變體的可能一直擺在桌面上?！彼f。

陸蒙吉認為，對于XE的理解，目前我們還知道得太少，一些初步的實驗室數(shù)據(jù)也無法反映出它在真實世界中的傳播能力，尤其是和BA.2相比有多大優(yōu)勢。在他看來，XE成為新的優(yōu)勢株的可能性“并不大”，因為它是組合了兩種現(xiàn)有的奧密克戎亞型毒株，“所謂突變也是原來的突變”，再過一段時間，當歐美大部分人已經(jīng)感染了奧密克戎之后，也就產(chǎn)生了相應的抗體，XE再要突破和逃逸這種抗體是很難的，“相當于它是后發(fā)，其實沒有優(yōu)勢”。

金冬雁也指出，XE可以說是BA.1和BA.2的“孿生兄弟”，是兩個奧密克戎亞種雜交出來的，所以和兩個亞種都很像。而奧密克戎能夠成為全球的優(yōu)勢株，是在成百上千種突變株中自然選擇的結果，XE只是它的一個子孫，“它的子子孫孫有沒有可能比它強得多，可能性不會太高?！闭鏐A.2剛開始在歐洲流行時，法國衛(wèi)生部長Olivier Véran曾理性地表示，這不會改變游戲規(guī)則。

世衛(wèi)組織指出，在檢測到XE重組變體在“傳播和疾病特征（包括嚴重程度）上有顯著差異”之前，它仍將被歸類為奧密克戎變體的一種。

目前，英國除了發(fā)現(xiàn)XE之外，還監(jiān)測到另外兩種重組變體：XF和 XD，它們都是德爾塔和BA.1的重組變體。其中，英國已發(fā)現(xiàn)了38例XF病例，但2 月中旬以來就未發(fā)現(xiàn)任何新的病例。XD主要在法國傳播，英國倫敦帝國理工學院病毒學家Tom Peacock指出，與XE相比，XD 可能更令人擔憂，它已在德國、荷蘭和丹麥被發(fā)現(xiàn)，而且含有來自德爾塔的結構蛋白?！叭绻f這些重組變體中有哪一個的傳播力與親本毒株有很大不同，它可能是 XD?！彼f。

在陸蒙吉看來，從理論上來講，與XE相比，奧密克戎和德爾塔的重組變體有更大的可能成為優(yōu)勢毒株，因為當大部分人群都有對奧密克戎的抗體后，如果一種新變體再將德爾塔組合進來，可能就會繞過人體因奧密克戎而形成的抗體反應。但他強調，目前，XF和 XD的相關病例還很少，說明它們沒有傳播開來。事實上，僅憑病毒的結構和基因序列，很難預測它在未來是否會成為優(yōu)勢毒株。

他進一步解釋說，預測一種新冠變體是否能成為一個優(yōu)勢株，是一個復雜的流行病學問題。隨著新冠病毒的繼續(xù)傳播，未來可能會出現(xiàn)越來越多的重組變體。很多時候，一個偶然事件的發(fā)生，就會影響整個疫情的走向，所以，要根據(jù)病毒動態(tài)的傳播情況來判斷，比如在未來一段時間，奧密克戎在各國的傳播到底會有多快、人群中產(chǎn)生抗體的情況是怎樣的等?！拔覀兛梢酝ㄟ^監(jiān)測不同新冠變體的基因片段來分析病毒傳播的歷史，但我們往往很難預測未來?！?/p>

而對于奧密克戎亞種BA.1和BA.2的重組變體XE，陸蒙吉指出，至少要等待兩周左右，才會有比較明確的答案。

流行病學家和病毒學家都知道，重組變體并不是個新鮮事。

UKHSA首席醫(yī)療顧問Susan Hopkins教授在提醒人們關注XE時也表示，在迄今為止的新冠大流行過程中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種重組變體，這并不罕見，與其他很多變體一樣，它們中的大多數(shù)都會很快消失。

自新冠大流行以來，位于美國亞特蘭大的Emory-UGA 流感研究和監(jiān)測卓越中心，就是該國監(jiān)測新冠病毒演化的一個重要哨點。來自該中心的多位流行病學家在研究了超過537000個基因組之后，發(fā)現(xiàn)其中只能檢測到1175個包含重組證據(jù)的病毒序列，僅占全部基因組的0.2%。經(jīng)過模型估算，英國和美國最多只有5%的毒株是重組變體，也就是說，在新冠病毒的進化過程中，經(jīng)過優(yōu)勝劣汰而留下來的重組變體非常罕見，這一觀察結果也解釋了為何公眾此前很少看到新冠病毒重組變體的有關報道。

“新冠病毒的重組和突變每時每刻都在發(fā)生?！苯鸲阌^察到，從疫情發(fā)生以來，曾有過成千上萬個突變株，成百上千個重組毒株，它們中的絕大部分都是曇花一現(xiàn)，悄無聲息地消失了，而在真正經(jīng)過自然篩選出來的VOC中，從阿爾法到奧密克戎，都是突變株，而不是重組毒株，事實上，重組毒株一個都沒有留下來。“為什么會如此？因為重組變體都是近親繁殖，所以其傳播特性和親本毒株相比，不可能變化太大，也就是說，孫悟空根本跳不出如來佛的掌心”。

金冬雁指出，病毒進化的方向一定是差異化，也就是通過獲得一種與此前變體不同的“新的特性”，以繞過人類已經(jīng)建立的免疫屏障，提高生存率和傳播力，最典型的就是奧密克戎。

“也就是說，免疫原性出現(xiàn)了根本的變化?！标懨杉f，奧密克戎的典型特點就是有很強的突破感染力，換言之，以新冠原始毒株作為模板而制成的疫苗，其產(chǎn)生的抗體對奧密克戎幾乎不起作用。

如果把奧密克戎放入新冠病毒的整個進化歷史來看，可以更清晰地意識到它的特殊性。陸蒙吉解釋，從最早的原始毒株，到貝塔、伽馬，一直到德爾塔，都可以算作同一種血清型，也就是從免疫學而不是基因的角度去給病毒分類。同一個血清型意味著，這些不同變體所產(chǎn)生的抗體血清是一樣的，所以疫苗對它們的有效性是接近的。但奧密克戎是另外一個血清型，從新冠病毒的進化樹來看，奧密克戎這一枝和其他進化枝離得很遠。

“事實上，現(xiàn)在我們也不清楚它的來源，它不是從德爾塔進化出來的。唯一知道的是，奧密克戎出現(xiàn)得非常突然?！?/p>

金冬雁表示，新冠病毒的總體進化趨勢，一定是向著傳播力更強、但致病性更弱的方向進行。在人類和病毒相互斗爭的過程中，二者是在共同進化的，人類通過接種疫苗而不斷獲得抗體，病毒為了生存則努力繞過抗體，適應性就會越來越強，“隨著這種博弈的持續(xù)進行，總會出現(xiàn)一個新的優(yōu)勢變體毒株取代奧密克戎，就像奧密克戎取代德爾塔一樣，這是病毒進化的自然規(guī)律，也是早晚的事。”

優(yōu)勢毒株一般有何特點？陸蒙吉指出，它可以逃逸部分人體的免疫應答，尤其是抗體逃逸，而且一定有更強的傳播力。此外，從近期的幾個優(yōu)勢毒株的進化來看，它越來越接近上呼吸道感染，能夠在此處產(chǎn)生大量的病毒通過呼吸散播出去，從而造成更大概率的氣溶膠傳播?？傮w來看，免疫逃逸性、傳播模式和感染部位，這三個組合起來，對新冠病毒的適應性生存非常重要。

對人類而言，及時掌握病毒的進化趨勢非常重要。但如果難以準確預測優(yōu)勢毒株何時會出現(xiàn)，人類又能做些什么？

重組變體的出現(xiàn)在某種意義上為我們敲響了警鐘。世衛(wèi)組織流感病毒分子診斷工作小組專家、香港大學公衛(wèi)學院教授潘烈文等人研究了今年2月在赴港旅客中檢測到的BA.1與BA.2的重組變體，這不是XE，而是一種新的變體，但只在兩個病例中被發(fā)現(xiàn)，沒有形成社區(qū)傳播。潘烈文指出，盡管目前的全球監(jiān)測數(shù)據(jù)表明重組變體可能只有零星的案例，但仍不應低估這種重組的潛在影響。應該注意的是，同源重組在動物和其他人類冠狀病毒中非常常見，并且其中一些重組事件可以產(chǎn)生具有更強致病性的毒株，這迫切需要在全球范圍內對新冠病毒進行長期的基因組監(jiān)測。

陸蒙吉也指出，雖然無須對XE的出現(xiàn)過于恐慌，但仍要對它的基因序列保持持續(xù)的監(jiān)測，對其他重組毒株和突變株也要如此。這次在英國最早發(fā)現(xiàn)XE，并不代表它的源頭就在英國，很可能只是因為英國擁有全球最強大的病毒變異監(jiān)測系統(tǒng)，因此可以更及時地將它識別出來。更早之前，英國也是全球首個發(fā)現(xiàn)新冠變體阿爾法（B.1.1.7）的國家。

為了能對新冠病毒樣本進行大規(guī)模和快速的全基因組測序，以更快識別出新的變體，英國在2020年4月成立了Covid-19基因組學聯(lián)盟（COG-UK），政府投入了2000萬英鎊，匯集了該國四大公共衛(wèi)生機構、多個地區(qū)性大學分子生物學中心和大型的測序中心。2021年初，英國又成立了G2P-UK國家病毒學聯(lián)盟，與 COG-UK 合作，專門研究新變體是否會傳播得更快、導致更嚴重的疾病，以及影響疫苗的有效性。

G2P-UK的聯(lián)合負責人之一、倫敦國王學院傳染病學教授Michael Malim在接受媒體采訪時說，一旦確定了某一種新變體是值得關注的，我們就在實驗室中合成這個新變體的病毒顆粒，在模型中測試該病毒對疫苗抗體和自然感染抗體的敏感性?！皬闹酪P注哪個序列到獲得這些結果，需要兩到三周時間，因此我們很快就會知道，該變體可能在基因序列的哪個部位突破疫苗接種。”

這就是監(jiān)測系統(tǒng)的現(xiàn)實意義之所在——通過監(jiān)測以實現(xiàn)對新冠疫情的快速反應，并為疫苗的及時更新提供決策支撐。根據(jù)全球新冠基因序列共享數(shù)據(jù)庫GISAID和GenBank，截至2021年1月14日，英國一共測序了超過15萬個病毒樣本，幾乎是全球所有國家測序的一半，在英國內部，這相當于約10%的陽性病例覆蓋率。有研究表明，在其他國家，陽性病例的基因測序率在1%～5%之間。具體而言，不同國家之間的差異很大。比如美國，在病毒變異的監(jiān)測方面，在世界范圍內只能排在第 43 位。

Phillip Febbo是美國企業(yè)Illumina的首席醫(yī)療官，這家企業(yè)以其領先的基因測序技術而知名。Febbo在一項研究中用模型估算發(fā)現(xiàn)，定期對社區(qū)中的陽性病例按5%的比例進行基因抽檢，可以有效識別出流行率為0.1%～1%的新變種，“正如我們在英國看到的那樣，一旦變體的流行率超過1%，就幾乎沒有遏制的機會了?！彼@樣寫道。

專家指出，英國的經(jīng)驗值得在各國推廣，尤其是它的陽性病例基因組抽檢機制。在陸蒙吉看來，系統(tǒng)性的監(jiān)測機制的建設，不是一天、兩天就可以完成的，需要一個過程，還需要足夠的實驗室、高通量基因測序設備、受過專業(yè)培訓的人員和資金，以及相應的規(guī)章制度和上下打通的數(shù)據(jù)庫。現(xiàn)在，很多國家已經(jīng)放松了防疫政策，病毒和人群之間的互動也變得更加頻繁和復雜，共同進化也會加速，在這個過程中，基因組監(jiān)測將成為不可或缺的一部分。

目前，世衛(wèi)組織已將基因組監(jiān)測視為全球防疫的優(yōu)先事項，并且呼吁各國繼續(xù)加強病毒監(jiān)測能力。但隨著全球多國重新開放，解除防疫措施，對病毒的基因檢測變得越來越匱乏，世衛(wèi)組織對這個現(xiàn)象表示了擔憂，警告此類做法不可取。“數(shù)據(jù)正變得越來越缺乏代表性、越來越不及時、越來越不可靠。這抑制了我們追蹤病毒在哪里、如何傳播以及如何演變的能力。信息與分析對于有效結束疫情緊急階段仍然至關重要?！笔佬l(wèi)組織總干事譚德塞說。

面對越來越狡猾的病毒，專家指出，下一階段各國的防疫重點已經(jīng)很明確：盡快給老年人和有免疫缺陷的高危人群接種加強針。3月30日，世衛(wèi)組織發(fā)布了結束全球新冠緊急狀態(tài)的最新計劃《戰(zhàn)略預備、準備和響應計劃》。該計劃中最重要的一點，就是呼吁各國要繼續(xù)推進疫苗接種。

金冬雁推測，由于感染的條件很苛刻，重組變體大概率可能誕生于未接種疫苗的人體內，“如果你打過了疫苗，感染了第一種毒株后，很快就產(chǎn)生很多抗體，至少不會在短期內立刻感染第二種同源毒株。”他解釋道。

專家指出，對中國來說，最大的短板就是老年人接種障礙。3月18日，在國務院舉行的疫情防控新聞會上，有媒體提問：“中國在80歲及以上的人群中，有多少人接種過一針、兩針或第三針疫苗？”國家衛(wèi)健委副主任曾益新回答：“這個問題非常關鍵、非常重要?！?/p>

據(jù)曾益新介紹，截至3月17日，80歲以上的老年人群中，完成全程接種的比例只有50.7%，完成加強免疫的才19.7%，這個比例還是比較低的。而中國60歲以上共有2.64億人口，其中還有5200萬（約20%）60歲以上的老年人沒有完成全程接種。

早在2021年11月底，中國沒有完成全程接種的老年人數(shù)字就是5000萬左右，相當于一個中等規(guī)模國家的人口數(shù)量。在去年11月30日的國務院聯(lián)防聯(lián)控新聞發(fā)布會上，國家衛(wèi)健委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉對此發(fā)出了警告，他表示，如果不快速推動這5000萬人群的疫苗接種工作，一旦放松管控，將出現(xiàn)重癥、死亡情況，造成重大的社會問題。

曾益新在3月18日的發(fā)布會上指出，老年人本身的免疫功能就相對于年輕人要弱一些，而且大多有各種基礎疾病，一旦感染新冠病毒，發(fā)生重癥和死亡的風險遠遠高于年輕人。在他看來，揚州疫情和香港疫情是兩個典型的教訓。2021年8月的揚州疫情，總共有1388例感染者，因為老年人多，所以重癥的出現(xiàn)率也比較高，60歲以上的老人里出現(xiàn)了67例重癥，其中65例是沒有接種或者沒有完成全程接種的。而在近期的香港疫情中，接種疫苗者的病亡率是0.04%，沒有接種或沒有全程接種的病亡率是1.25%，有幾十倍的差距，并且香港這次疫情中，病亡者中90%都是老年人?！皬倪@兩個例子可以得出兩個結論：疫苗接種對于預防重癥、預防死亡有很好的保護作用。此外，老年人和有基礎疾病的人群，是最需要保護的，也是最需要接種疫苗的?！彼f。

鄭忠偉也提醒，部分省市80歲以上老年人群接種率不足30%，70歲以上老年人群接種率不足50%。很多老年人以為待在家里或處在偏遠的農村，感染風險就降低了，這是誤解。隨著年輕人接種疫苗比例越來越高，他們如果感染將呈現(xiàn)輕癥或無癥狀。在逢年過節(jié)和老人團聚時，完全可能存在把病毒帶回家感染老人的風險。因此，一定要做到所有老人應接盡接。

金冬雁指出，老年人接種疫苗后，體內的抗體容易衰減，因此，未來應該經(jīng)常對這些最脆弱的人群進行抗體檢測，“當他們體內的抗體弱了，就應再補打一針?！?/p>