異戊烯基黃酮類化合物抗炎作用的研究進(jìn)展

張 蕊，鄧豪成，戚澤濤，徐叢叢，陳 佳，吳龍火

（1.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院制藥工程教研室；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級制藥工程專業(yè)本科生；3.贛南醫(yī)學(xué)院2019級制藥工程專業(yè)本科生，江西 贛州 341000；4.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

黃酮類化合物是一類廣泛存在于自然界植物中的次生代謝產(chǎn)物，以C6-C3-C6 為母核，許多具有藥用價(jià)值，如降低血管脆性［1］，改善血管通透性，降低血脂和膽固醇［2］，防治糖尿病、肥胖和阿爾茨海默?。?-5］等。異戊烯基黃酮類化合物是一類重要的黃酮衍生物，特點(diǎn)是在黃酮母核的不同原子位置上有異戊烯基的取代，也是自然界中的一大類天然產(chǎn)物。大多數(shù)分布在豆科、蕓香科、蘿藦科、大戟科、山竹子科、小檗科等科的部分屬植物中，在許多常見的中藥材，如補(bǔ)骨脂、甘草、黃芪、啤酒花、牛李中都有該類成分的存在［6-7］。這類化合物結(jié)構(gòu)多樣且獨(dú)特，相較于黃酮類化合物具有更強(qiáng)的抗炎、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤、抗氧化、抗菌等藥理學(xué)作用［8-9］。

異戊烯基黃酮類化合物中具有特殊的取代基——異戊烯基，這使得該類化合物對生物膜的親和力增強(qiáng)并且脂溶性增加，相較于普通黃酮類化合物來說，其腸道吸收能力增加，生物利用度和生物活性也得到了顯著的提高［10］。黃腐酚、8-異戊烯基柚皮素都屬于異戊烯基的黃酮類化合物，已有研究表明其具有抗炎作用。如黃腐酚能夠通過調(diào)控HO-1/C/EBPβ 信號通路抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，有效降低炎癥細(xì)胞因子NO、PGE2、TNF-α、IL-6 的產(chǎn)生，刺激HO-1 表達(dá)，減弱C/EBPβ 活性，促進(jìn)HO-1 與C/EBPβ 相互作用，抑制C/EBPβ 核轉(zhuǎn)位，從而改善IL-1β 處理的軟骨細(xì)胞分解代謝酶的表達(dá)［11］。8-異戊烯基柚皮素（8-prenylnaringenin，8-PN）具有抑制炎癥介質(zhì)TNF-α 基因表達(dá)的作用，實(shí)驗(yàn)表明，8-PN 在小鼠巨噬細(xì)胞RAW-264.7 中可抑制促炎癥介質(zhì)TNF-α 表達(dá)及生成的能力，30μM 的8-PN 可以顯著降低TNF-α 的表達(dá)和釋放，并且顯著抑制促炎基因iNOS、COX-2 的轉(zhuǎn)錄活性，具有較強(qiáng)的抗炎特性［12］。由于異戊烯基的引入使得該類化合物在眾多生物活性研究中表現(xiàn)出顯著的活性，使得人們對它的研究興趣日益加深。

異戊烯基本身具有多種異構(gòu)體，黃酮母核上也可以連接不同的官能取代基團(tuán)，根據(jù)異戊烯基在母核中取代位點(diǎn)、取代基的數(shù)量和取代基結(jié)構(gòu)類型的不同，我們將異戊烯基黃酮類化合物分為：3-異戊烯基取代黃酮類、5-異戊烯基取代黃酮類、6-異戊烯基取代黃酮類、8-異戊烯基取代黃酮類、多異戊烯基取代黃酮類及吡喃環(huán)異戊烯基取代黃酮類等六種類型［13］。異戊烯基黃酮類化合物的藥理作用眾多，但是關(guān)于其抗炎作用的歸納總結(jié)尚無報(bào)道，本綜述概括總結(jié)了這六種類型的異戊烯基黃酮類化合物中具有抗炎作用的代表性化合物及其相關(guān)作用機(jī)制，以期為異戊烯基黃酮類化合物治療骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病提供理論依據(jù)，進(jìn)而為研究開發(fā)新的異戊烯基黃酮類藥物提供參考。

1 異戊烯基黃酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)及分類

黃酮類化合物是由兩個(gè)苯環(huán)（A-環(huán)與B-環(huán)）通過中間三碳原子相互連接而形成的一系列化合物，其基本的母核是C6-C3-C6碳架，根據(jù)三碳原子（C3）結(jié)構(gòu)的氧化程度和連接位置等特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，很多黃酮的母核是2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)，如圖1 所示。黃酮類化合物母核H 原子常被異戊烯基、甲氧基、甲基、酚羥基等官能團(tuán)所取代，使其有不同的生物學(xué)活性。

圖1 黃酮母核基本結(jié)構(gòu)以及編號

異戊烯基由于碳骨架、雙鍵位置和連接特殊官能團(tuán)的不同，取代黃酮的異戊烯基主要有五種結(jié)構(gòu)類型：3-甲基-1-烯-3-丁基、2-甲基-2-烯-4-丁基、2-甲基-1-烯-3-丁基、2-甲基-1-烯-4-丁基、吡喃環(huán)異戊烯基，如圖2 所示。其中B 型結(jié)構(gòu)在該類化合物中比較常見，且A環(huán)和B環(huán)上都可以有它的取代。

圖2 異戊烯基結(jié)構(gòu)類型

異戊烯基黃酮類化合物是黃酮化合物中一類重要的烷基化產(chǎn)物，根據(jù)異戊烯基在母核中取代位點(diǎn)、取代基的數(shù)量和母核取代基結(jié)構(gòu)類型的不同，異戊烯基黃酮類化合物分為3-異戊烯基取代黃酮類、5-異戊烯基取代黃酮類、6-異戊烯基取代黃酮類、8-異戊烯基取代黃酮類、多異戊烯基取代黃酮類及吡喃環(huán)異戊烯基取代黃酮類等六種類型［13］。接下來，我們將概述這幾種結(jié)構(gòu)類型中具有抗炎活性的化合物及其作用機(jī)制，如圖3所示。

圖3 具有抗炎作用的異戊烯基黃酮類化合物結(jié)構(gòu)

2 異戊烯基黃酮類化合物的抗炎作用及相關(guān)作用機(jī)制

2.1 3-異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用新補(bǔ)骨脂異黃酮結(jié)構(gòu)如圖3A 所示，RAW 264.7 巨噬細(xì)胞被脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）激活后，新補(bǔ)骨脂異黃酮能顯著抑制其產(chǎn)生ROS、RNS 和細(xì)胞因子IL-β、IL-6、IL-12p40、IL-12p70、TNF-α，且抑制程度呈劑量依賴性，表明該化合物具有抗炎活性［14］。從蒲公英中提取得到的新補(bǔ)骨脂異黃酮對IL-6 誘導(dǎo)的Hep3B 細(xì)胞STAT3 啟動(dòng)子活性具有抑制作用，IC50值為（2.77±0.02）μM，還可抑制了IL-6 誘導(dǎo)Hep3B 細(xì)胞STAT3 磷酸化［15］。研究結(jié)果表明，新補(bǔ)骨脂異黃酮具有較強(qiáng)的抗炎作用且對細(xì)胞毒性較小，100μM 都未見毒性。補(bǔ)骨脂種子甲醇提取物對脂多糖激活的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮有抑制作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該抑制作用與提取物中的新補(bǔ)骨脂異黃酮有關(guān)［16］。在甘草中發(fā)現(xiàn)的甘草利酮（圖3B）也具有抑制一氧化氮生成的作用［17］。

LV H M 等［18］發(fā)現(xiàn)黃腐酚（圖3C）的抗炎活性通過介導(dǎo)Nrf2信號通路實(shí)現(xiàn)。黃腐酚能減輕LPS誘導(dǎo)的肺水腫、凝血和炎癥反應(yīng)，減少中性粒細(xì)胞數(shù)量和MPO活性。此外，肺W/D比值和蛋白水平升高可導(dǎo)致LPS-灌洗肺的肺通透性增加和肺水腫，但經(jīng)黃腐酚預(yù)處理后這些現(xiàn)象明顯下降。黃腐酚給藥后能有效抑制LPS 誘導(dǎo)的RAW 264.7 細(xì)胞和急性肺損傷小鼠NF-κB（p65）和IκBα 磷酸化，阻斷IκBα 降解。Txnip是氧化應(yīng)激與炎癥聯(lián)系的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，在ROS 刺激下，Txnip 從Trx 中分離出來，與NLRP3 結(jié)合，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活，經(jīng)LPS刺激后，Txnip誘導(dǎo)和Txnip-NLRP3相互作用，激發(fā)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)肺內(nèi)ROS 生成，另外，LPS 刺激后，Txnip 蛋白表達(dá)明顯增加，Trx-1 蛋白表達(dá)減少，誘導(dǎo)NLRP3 炎癥小體激活。而黃腐酚處理后阻斷了這些LPS 的抑制作用，說明黃腐酚抑制炎癥反應(yīng)可能與抑制NF-κB 和Txnip/NLRP3 炎癥小體活化有關(guān)。此外，該研究還證明了黃腐酚的作用很大程度上依賴于通過激活A(yù)MPK 和抑制GSK3β 上調(diào)Nrf2 通路，從而抑制LPS激活Txnip/NLRP3 炎癥小體和NF-κB 信號通路。Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是一類在宿主免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的模式識別受體家族。TLR 的觸發(fā)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的誘導(dǎo)，驅(qū)動(dòng)固有免疫和適應(yīng)性免疫的激活。其中，Toll 樣受體4（TLR4）信號通路與炎癥反應(yīng)進(jìn)展有關(guān)，黃腐酚也可以通過TLR4信號通路發(fā)揮抗炎的作用［19］。

2.2 5-異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用CD69 是人的跨膜糖蛋白，細(xì)胞受到刺激時(shí)表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞表面，CD69一旦在T細(xì)胞上表達(dá)，就刺激T細(xì)胞活化和增殖［20］。叢生小鷹芹導(dǎo)致活化NK 細(xì)胞數(shù)量顯著增加，T細(xì)胞和粒細(xì)胞上CD69的表達(dá)均增加，這個(gè)作用有可能是叢生小鷹芹中的異黃酮A（圖3D）的作用，具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究［21］。

2.3 6-異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用6-異戊烯基柚皮素（6-prenylnaringenin，6-PN）（圖3E）對乳腺癌細(xì)胞MCF-10A 和MCF-7 的雌激素代謝有影響。以甲氧基雌酮作為無毒的催化羥基化的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)啤酒花提取物和6-PN 均優(yōu)先誘導(dǎo)2-羥基化，進(jìn)一步測定了啤酒花中乙氧基脫烷基酶（Ethoxy dealkylase，EROD）的mRNA 表達(dá)和活性，表明啤酒花提取物和6-PN 優(yōu)先增強(qiáng)P450 1A1mRNA 表達(dá)，提高P450 1A1/1B1 活性。以此證明了6-PN 是誘導(dǎo)XRE 激活的AhR 激動(dòng)劑，抑制2，3，7，8-四氯二苯并對二噁英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）誘導(dǎo)的XRE 活性，6-PN 介導(dǎo)的EROD 活性的誘導(dǎo)也被AhR 拮抗劑CH223191 所抑制，6-PN 可通過AhR 介導(dǎo)的P450 1A1 上調(diào)增強(qiáng)了雌激素2-羥基化途徑［22］。雌激素受體途徑與許多炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，6-PN的抗炎作用及機(jī)制值得進(jìn)一步研究［23］。

小膠質(zhì)細(xì)胞增生可以引起神經(jīng)元損傷性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，小膠質(zhì)細(xì)胞被免疫刺激激活，通過激活激酶級聯(lián)和轉(zhuǎn)錄因子，放大促炎信號，導(dǎo)致促炎神經(jīng)毒性介質(zhì)的產(chǎn)生［24］。其中，促炎細(xì)胞因子TNF-α 影響離子電流、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、膜電位等，TNF-α 是抑制神經(jīng)炎癥保護(hù)的藥理靶點(diǎn)［25］。KIM J 等［26］發(fā)現(xiàn)脫氫甘草苷C（Dehydroglyasperin C，DGC）（圖3F）預(yù)處理細(xì)胞后，可以降低LPS誘導(dǎo)的TNF-α 產(chǎn)生，并且呈劑量依賴性。DGC 顯著抑制p65 和IjB-a 的磷酸化及NF-jB DNA 的結(jié)合活性，并影響p38 MAPK 和ERK 活化。此外，雖然LPS誘導(dǎo)BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞JNK 磷酸化，但DGC 不抑制LPS 誘導(dǎo)的JNK 磷酸化。而DGC 誘導(dǎo)的NF-jB 活化的抑制也可獨(dú)立于p38 MAPK 和ERK 的抑制而實(shí)現(xiàn)，并且數(shù)據(jù)顯示DGC 介導(dǎo)的NF-jB 活性的抑制是p38 MAPK和ERK信號的下游。提示DGC可能是一種有效的抗炎化合物，可減輕神經(jīng)元損傷。

JUNG S K 等［27］用紫外線照射HaCaT 人 角質(zhì)形成細(xì)胞和SKH-1 無毛小鼠，研究了氫甘草苷D（Dehydroglyasperin D，DHGA-D）的抗炎和化學(xué)保護(hù)作用及機(jī)制（圖3G），發(fā)現(xiàn)DHGA-D 可以完全抑制UVB 誘導(dǎo)產(chǎn)生COX-2 和PGE2。以往報(bào)道抑制COX-2表達(dá)和激酶活性的最佳植物化學(xué)物質(zhì)濃度是20～50μM，而DHGA-D在低劑量（2.5μM）時(shí)表現(xiàn)出較高的療效，完全抑制UVB 誘導(dǎo)的COX-2 表達(dá)和PGE2 產(chǎn)生。AP-1 是UV 誘導(dǎo)炎癥和癌變過程中的核心轉(zhuǎn)錄因子，已知UVB 照射可誘導(dǎo)AP-1 表達(dá)，DHGA-D 能顯著抑制UVB 誘導(dǎo)的AP-1 反式活性。此外，研究還證明，DHGA-D 通過直接抑制MLK3 活性及包括MAPKK/MAPK 在內(nèi)的信號通路抑制UVB誘導(dǎo)的COX-2 表達(dá)，而敲除MLK3基因后可誘導(dǎo)下調(diào)UVB 誘導(dǎo)MKK4/JNK1/2 和MKK3/p38 磷酸化，從而抑制COX-2 表達(dá)。也就是說，MLK3 通過調(diào)節(jié)MKK4和MKK3信號通路在UVB 誘導(dǎo)COX-2表達(dá)中起重要作用。DHGA-D 抑制COX-2 表達(dá)的作用在UVB誘導(dǎo)的無毛小鼠中也得到了證實(shí)。

2.4 8-異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用過敏性皮炎的發(fā)病機(jī)制是由于角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)造成的，與促炎細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-1、IL-8 的上調(diào)密切相關(guān)［28］。KONG L W 等［29］報(bào)道淫羊藿苷（Icariin，ICA）（圖3H）在過敏性皮炎小鼠體內(nèi)具有抗炎作用，他們評價(jià)了ICA 在TNF-α、IFN-γ 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的抗炎作用。發(fā)現(xiàn)ICA 對TNF-α/IFN-γ 誘導(dǎo)IL-6、IL-8、IL-1β 和MCP-1 的產(chǎn)生具有劑量依賴性抑制作用。ICA 的抗炎作用是通過抑制P物質(zhì)、p38-MAPK、TNF-α-R1 和IFN-γ-R1 信號通路共同作用的結(jié)果［29］。ICA 在腎臟炎癥性疾病中也具有抗炎作用。狼瘡性腎炎是一種嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病，可導(dǎo)致患者死亡［30］。NF-κB 的活化和NLRP3 炎癥小體活化參與狼瘡性腎炎的發(fā)?。?1］。因此，研究人員正在尋找針對這些蛋白的藥物復(fù)合物。SU B F 等［32］通過研究MRL/lpr 小鼠模型研究ICA 的抗炎作用。他們發(fā)現(xiàn)ICA 治療組能明顯緩解腎臟疾病，通過降低抗-dsDNA 抗體水平和免疫復(fù)合物。在機(jī)制上，ICA 抑制NF-κB 的激活和TNF-α、CCL2 的產(chǎn)生。MRL/pr 小鼠模型中巨噬細(xì)胞浸潤也被抑制。此外，ICA 被證明是抑制NLRP3 炎癥小體活化和IL-1β產(chǎn)生的抑制劑。一些研究表明，ICA 還可能通過調(diào)節(jié)GR 和NF-κB 的活性發(fā)揮抗炎作用。SUN X J 等［33］利 用LPS 誘 導(dǎo)RAW 264.7 和HeLa 細(xì)胞炎癥細(xì)胞模型，探討ICA 抗炎作用的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，ICA 可以減少LPS 誘導(dǎo)的IL-6 和TNF-α 的產(chǎn)生，并上調(diào)GRα 的量，而GRα 在細(xì)胞核內(nèi)會(huì)與過量的NF-κB、c-jun 和Stat3 結(jié)合。這些結(jié)果提示，ICA的抗炎作用可能是通過增強(qiáng)GR 的功能和抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子而實(shí)現(xiàn)的［33］。

8-異戊烯基柚皮素（8-prenylnaringenin，8-PN）（圖3I）可抑制炎癥介質(zhì)TNF-α 基因表達(dá)，30 μM 的8-PN 預(yù)處理小鼠巨噬細(xì)胞RAW-264.7 后，可抑制促炎癥介質(zhì)TNF-α 表達(dá)及生成，顯著降低TNF-α 的表達(dá)和釋放，并明顯抑制促炎基因iNOS、COX-2 的轉(zhuǎn)錄活性，抗炎特性較強(qiáng)［12］。利用人腸上皮細(xì)胞系Caco-2 建立Transwell 體外模型，發(fā)現(xiàn)8-PN 對TNF-α誘導(dǎo)的緊密連接通透性損傷有修復(fù)作用。TNF-α作用前1 h，在Caco-2 單層細(xì)胞的頂端室加入8-PN，隨后在基底外側(cè)室加入TNF-α，繼續(xù)孵育72 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8-PN 阻止了TNF-α誘導(dǎo)的上皮破壞，并且恢復(fù)了TNF-α誘導(dǎo)的屏障功能障礙［34］。

異黃腐醇（Isoxanthohumol，IX）（圖3J）被證明具有抑制慢性炎癥的作用，呈劑量依賴性地降低高脂飲食喂養(yǎng)小鼠血漿中的LPS，攝入0.1 % IX 尤其明顯地抑制血漿LPS 升高。給小鼠高脂飲食喂養(yǎng)，可顯著提高TNF-α 和IL-1β mRNA 的表達(dá)水平，而攝入IX 則呈劑量依賴性抑制這些基因的表達(dá)，與血漿LPS水平的降低類似［35］。10μM 的IX 也可降低炎癥信號分子TNF-α的生成［36］。

淫羊藿次苷Ⅱ（Icariside Ⅱ，ICS Ⅱ）（圖3K）已被報(bào)道在多種疾病模型中發(fā)揮抗炎作用，如糖尿病［37］、心肌缺血［38］。ICS Ⅱ治療后可以減輕β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）大鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)認(rèn)知功能障礙［39］。研究者通過雙側(cè)海馬注射Aβ 構(gòu)建大鼠認(rèn)知障礙、神經(jīng)元損傷模型，該模型Aβ 增加，并有炎癥反應(yīng)和凋亡增加。ICS Ⅱ20 mg·kg-1治療劑量可改善認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)元死亡，降低Aβ 水平。此外，ICS Ⅱ能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制Aβ 誘導(dǎo)的Bax/Bcl-2比值升高和Caspase-3 活化。這些結(jié)果表明，ICS Ⅱ可通過抑制神經(jīng)炎癥和凋亡，逆轉(zhuǎn)Aβ 誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，提示ICS Ⅱ?qū)D 具有潛在的保護(hù)作用。WANG Z L 等［40］發(fā)現(xiàn)ICS Ⅱ還可以通過促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化而引起特異性肝損傷。1～5μmol·L-1的ICS Ⅱ可加劇三磷酸腺苷（ATP）和尼日利亞膠引發(fā)的NLRP3炎癥小體活化，并且促進(jìn)IL-1β 的生成，線粒體活性氧（Mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）的協(xié)同誘導(dǎo)是這個(gè)過程的關(guān)鍵，而ICSⅡ?qū)Χ趸?、尿酸單鈉晶體或胞漿脂多糖引發(fā)的NLRP3 炎癥小體、NLRC4 和AIM2 炎癥小體活化無影響。ICS Ⅱ既有抗炎作用，又能通過促進(jìn)炎癥小體活化加速炎癥反應(yīng)的性質(zhì)值得我們關(guān)注。淫羊藿次苷Ⅰ（圖3L）也有類似ICS Ⅱ的作用［41］。

2.5 多異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用Isoangustone A（圖3M）可以通過阻礙TGF-β 和NF-κB 信號通路，抑制高糖反應(yīng)中與炎癥相關(guān)的系膜硬化［42］。先用高糖培養(yǎng)提高暴露細(xì)胞中結(jié)締組織生長因子和膠原蛋白的生成，用1～20 μmol·L-1isoangustone A 處理細(xì)胞3 天后，發(fā)現(xiàn)isoangustone A可劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)這一過程。此外，isoangustone A可在腎小球膜降低糖尿病相關(guān)的腎臟炎癥因子ICAM-1的表達(dá)和MCP-1的產(chǎn)生，說明isoangustone A在抑制腎臟纖維化和炎癥方面具有前景。

XIA P 等［43］發(fā)現(xiàn)，脊椎受損的小鼠表現(xiàn)出較高水平的促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-6 和TNF-α。mulberrin（圖3N）顯著降低了脊髓組織樣品中這些細(xì)胞因子的釋放，并且顯著降低脊椎受損大鼠脊髓組織切片GFAP 含量和Iba-1 陽性細(xì)胞數(shù)。WB 分析也表明，經(jīng)mulberrin 處理后，磷酸化IκBα 和NF-κB過度表達(dá)減少。而進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，該抗炎作用可能是通過miroRNA-337 與其靶基因Nrf2 結(jié)合所致［43］。

2.6 吡喃環(huán)異戊烯基取代黃酮類的抗炎作用吡喃環(huán)異戊烯基不同于前述的直鏈異戊烯基，該基團(tuán)中異戊烯基與氧原子形成吡喃環(huán)。補(bǔ)骨脂寧（圖3O）能抑制TNF-α、IL-6 和NO 的產(chǎn)生，抑制iNOS 和COX-2 的表達(dá)，減少PGE2 和HMGB1 的產(chǎn)生，阻斷HMGB1從細(xì)胞核向胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷標(biāo)志物（谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶）和腎損傷標(biāo)志物（尿素氮和谷丙轉(zhuǎn)氨酶），減輕肺、肝、腎組織的炎癥細(xì)胞浸潤和損傷，提高LPS 刺激后小鼠的存活率，Corylin 可能成為一種新的抗炎和免疫抑制藥物候選治療藥物［44］。其作用機(jī)制有可能是通過抑制LPS 引起的炎癥，以及抑制NLRP3 炎癥小體的激活而產(chǎn)生的［45］。

3 總結(jié)和展望

異戊烯基黃酮類化合物是自然界中重要的一類黃酮類衍生物，具有許多生物學(xué)活性，在很多疾病模型中都發(fā)揮作用。本文根據(jù)黃酮化合物的特殊取代基——異戊烯基的取代位置和類型的不同，將該類化合物分成了3-異戊烯基取代黃酮類、5-異戊烯基取代黃酮類、6-異戊烯基取代黃酮類、8-異戊烯基取代黃酮類、多異戊烯基取代黃酮類、吡喃環(huán)異戊烯基取代黃酮類等六種類型，以此概括總結(jié)了近年來研究中發(fā)現(xiàn)的具有抗炎作用的異戊烯基黃酮類化合物及其相關(guān)作用機(jī)制，該類化合物大部分具有抗炎作用，但發(fā)現(xiàn)8-異戊烯基取代類黃酮淫羊藿次苷Ⅱ和其他化合物有所不同，不僅具有抗炎作用還具有促進(jìn)炎癥進(jìn)程的作用，而且在查閱的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，8 位取代的具有抗炎作用的異戊烯基黃酮類化合物會(huì)比其他取代位置多，提示我們8 位異戊烯基取代是黃酮類化合物具有抗炎或促炎的關(guān)鍵位點(diǎn)，值得深入研究。多異戊烯基黃酮類化合物多是A、B 環(huán)都有取代的雙異戊烯基才具有抗炎活性。此外，對于該類化合物作用機(jī)制的研究很多只限于體外研究，如果進(jìn)行體內(nèi)研究，藥物的用量該如何確定，如何降低其毒性，也是需要探討的問題。異戊烯基黃酮類化合物有望成為治療骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病有效的創(chuàng)新藥物。