多模態(tài)超聲成像聯(lián)合VEGF、CerbB-2在非哺乳期乳腺炎與乳腺癌鑒別診斷中的臨床價值

王 華 王燕華 孫 雪 冉 青 甄艷華

非哺乳期乳腺炎(NLM)是一種病因不明、病程長且臨床表現(xiàn)多樣的疾病，目前主要采用病理活檢和影像學手段診斷[1]。病理檢測因具有創(chuàng)傷在臨床應用上存在局限性，而超聲是臨床診斷乳腺疾病的主要手段，但NLM的常規(guī)超聲表現(xiàn)與乳腺癌存在一定重疊，容易出現(xiàn)誤診。多模塊超聲成像是指在常規(guī)二維超聲基礎上發(fā)展起來的多功能超聲檢測手段，包括超聲造影(CEUS)、超聲彈性成像(UE)等，可在一定程度上彌補常規(guī)二維超聲不足[2-3]。血管內皮生長因子(VEGF)、原癌基因(CerbB-2)均為臨床常見的腫瘤標志物，在多種惡性病變患者血液中明顯升高[4]。本次研究以我院收治的63例乳腺癌、57例NLM患者為研究對象，探究多模態(tài)超聲成像聯(lián)合VEGF、CerbB-2在NLM和乳腺癌鑒別診斷中的應用效果，以期為提高臨床乳腺良惡性疾病診斷效能提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年10月到2020年10月鄭州大學第二附屬醫(yī)院收治的63例乳腺癌、57例NLM患者的臨床資料。納入標準：①患者經(jīng)超聲引導穿刺或術后病理確診為NLM或乳腺癌，參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[5]、《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[6]；②入院后均行血清腫瘤標志物檢測及乳腺常規(guī)超聲、CEUS、UE檢查；③未進行過乳腺、胸部手術。排除標準：①中晚期乳腺癌患者；②合并嚴重心腦血管疾?。虎叟R床資料不完整。乳腺癌患者，均為女性，年齡28～72(43.76±10.95)歲；病灶1.3～20.7(18.76±2.95)mm；其中浸潤性導管癌40例，導管內原位癌17例，髓樣癌6例。NLM患者，均為女性，年齡25～70(44.02±9.26)歲，病灶1.2～20.3(19.05±2.73)mm；其中慢性非特異性乳腺炎42例，漿液性乳腺炎7例，急性化膿性乳腺炎3例，肉芽腫性小葉乳腺炎3例，乳腺結核2例。2組患者在年齡、病灶大小方面比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 血清VEGF、CerbB-2檢測

采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min離心10 min取上清液，于-20 ℃保存，采用ELISA法檢測血清VEGF水平，試劑盒來自于武漢塞培生物有限公司。采用Western blot檢測CerbB-2水平，采集患者空腹靜脈血2 ml，加入Ficoll液分離血液中淋巴細胞，提取其中單核細胞，加入RIPA裂解細胞，離心取上清液，即為提取的細胞總蛋白。檢測蛋白濃度后進行SDS-PAGE，跑膠結束后TBST洗滌、ECL顯影，并計算CerbB-2水平。

1.3 超聲檢查

采用日立ARIETTA70型超聲診斷儀，高頻探頭(5～14 MHz)，同時具備常規(guī)超聲、CEUS、UE及分析軟件功能。(1)常規(guī)二維超聲：患者均取平臥位，觀察腫塊位置、大小、邊緣、質地、回聲、周邊組織等，根據(jù)BI-RADS分類法[7]對患者進行分類，包括1～5級：1級未見異常、2級為良性、3級為可疑良性、4級為可疑惡性、5級為高度提示惡性，其中3級及以下作為良性(NLM)，4級及以上作為惡性(乳腺癌)。

(2)CEUS檢查：切換為彈性成像模式，調整采樣框大小使其面積為腫瘤面積的1.5～2倍，腫瘤明顯位置垂直施壓，至少保持彈力幫處于綠色5 s，對腫塊進行觀察，采用改良超聲彈性成像評分法[8]進行良惡性判斷：1分，大部分病灶為綠色；2分，中心為藍色，周圍為綠色；3分，藍色和綠色比例接近；4分，大部分為藍色，內部存在少量綠色；5分，病灶與周圍均為藍色；以3分以內作為NLM，4～5分作為乳腺癌。

(3)UE檢查：探頭頻率9 MHz，肘靜脈注射4～6 ml生理鹽水稀釋的SonoVue造影劑，觀察病灶增強、均勻程度及腫塊鄰近組織情況，系統(tǒng)軟件自動生成時間-強度曲線，以腫塊及鄰近組織均勻增強作為NLM，不均勻增強為乳腺癌。

1.4 觀察指標

記錄所有患者血清VEGF、CerbB-2水平、常規(guī)超聲、CEUS、UE成像結果，包括增強、邊界、評分及有無灌注缺損情況，以病理檢測結果為金標準，分析多模態(tài)超聲成像聯(lián)合VEGF、CerbB-2與病理檢測結果的符合程度，并計算診斷效能值。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 多模態(tài)超聲對非哺乳期乳腺炎與乳腺癌的鑒別診斷

NLM和乳腺癌的常規(guī)超聲表現(xiàn)相似，大部分為低回聲、不規(guī)則性狀、邊界不清晰，后方回聲有衰減，周圍可見高回聲聲暈，部位可見皮下組織水腫、皮膚增厚等，2組BI-RADS分類多為4級。UE顯示NLM中超聲彈性評分1分27例，2分10例，3分2例，4分18例；乳腺癌中2分3例，3分7例，4分53例。CEUS顯示NLM為早、高增強，未見穿支血管，而乳腺癌主要表現(xiàn)為局灶性充盈缺損、不均勻高增強，部分存在穿支血管，見圖1、2。常規(guī)超聲鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為71.43%、56.14%、64.17%，UE診斷的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、68.42%、76.67%，CEUS診斷的靈敏度、特異度、準確度為79.37%、75.44%、77.50%，UE、CEUS診斷效能均高于常規(guī)超聲(P<0.05)，見表1、2。

表1 多模態(tài)超聲對NLM和乳腺癌的診斷價值/例

表2 多模態(tài)超聲對NLM和乳腺癌的診斷價值/%

2.2 血清VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的鑒別診斷

VEGF鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、54.39%、70.00%，CerbB-2診斷靈敏度、特異度、準確度為85.71%、50.88%、69.17%，見表3。

表3 血清VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的鑒別診斷/例

2.3 多模態(tài)超聲聯(lián)合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的診斷價值

結果顯示，多模態(tài)超聲聯(lián)合VEGF、CerbB-2鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為93.65%、89.47%、91.67%，高于單一檢測方法(P<0.05)，見表4。

注：a.常規(guī)超聲，BI-RADS分類4b級；b.UE，超聲彈性評分5分；c.CEUS，周邊不規(guī)則厚環(huán)狀快進快出，增強范圍明顯擴大。

表4 多模態(tài)超聲聯(lián)合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的診斷價值/%

3 討論

NLM臨床表現(xiàn)為局部皮膚紅腫發(fā)熱、疼痛等炎性癥狀，可發(fā)于乳腺任何部位，通常因乳腺腫脹或出現(xiàn)局部腫塊就診。NLM包含肉芽腫瘤乳腺癌、漿細胞乳腺炎、肉芽腫性小葉乳腺炎等多種類型，在不同疾病階段由于病灶內部成分不同因而超聲表現(xiàn)復雜多樣[9-10]。乳腺癌是多發(fā)于婦女人群的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，早期無明顯特異性臨床癥狀，確診時多已進入中晚期，錯過最佳治療時機。及早有效診斷能為乳腺癌患者爭取寶貴治療時間，改善患者預后。穿刺、手術病理是診斷NLM及乳腺癌的金標準，但作為一種創(chuàng)傷性檢測手段，部分患者接受度不高[11]。超聲是一種常見的無創(chuàng)檢查方法，目前已經(jīng)廣泛應用于多種乳腺疾病診斷中。而臨床工作發(fā)現(xiàn)，NLM與早期乳腺癌的常規(guī)二維超聲表現(xiàn)存在一定重疊性，容易發(fā)生誤診[12]。因此尋找更為有效的鑒別診斷方法是臨床醫(yī)師關注的重點內容。

多模態(tài)超聲是一種無創(chuàng)綜合性診斷技術，包括二維超聲、多普勒超聲、UE等多種方法，不同超聲診斷方法對乳腺病灶不同特征顯示具有不同優(yōu)勢，因此可將其用于乳腺癌篩查[13-14]。本次研究結果顯示，NLM和乳腺癌的常規(guī)超聲表現(xiàn)大部分均為低回聲、不規(guī)則性狀、邊界不清晰，后方回聲有衰減，周圍高回聲聲暈，且兩組BI-RADS分類均多為4級，提示常規(guī)超聲診斷容易誤診，而常規(guī)超聲鑒別診斷NLM和乳腺癌的特異度、準確度較低也證實了這一點。Sood R等學者[15]研究也發(fā)現(xiàn)，根據(jù)形態(tài)、邊界、回聲等征象，NLM和乳腺癌的BI-RADS分類大多歸于4類，尤其是部分4b與4c類病灶鑒別存在較大困難。鑒于常規(guī)二維超聲的不足，本次采用UE、CEUS進行分析，發(fā)現(xiàn)兩者診斷效能均明顯高于常規(guī)超聲。UE顯示NLM與乳腺癌超聲彈性評分存在明顯差異，前者主要集中在1分，而后者主要集中在4分，推測原因可能是NLM作為一種良性病變，其病灶主要由濾泡細胞組成，內部成分主要為膠質，因此組織質地較軟、彈性低；而乳腺癌作為一種惡性病變，內部多為纖維、血管及鈣化成分，硬度高而彈性系數(shù)高[16-17]。CEUS顯示NLM為早、高增強，未見穿支血管，而乳腺癌主要表現(xiàn)為局灶性充盈缺損、不均勻高增強，部分存在穿支血管。前者因為不具備強侵襲性，因此其早、高增強大多不累及皮下脂肪，即使可見平行走形血管，但往往走形自然、粗細均勻，無典型腫瘤新生畸形血管狀況。但值得注意的是，部分NLM病灶形狀不規(guī)則，表現(xiàn)為蟹足樣增強，存在一定誤診風險，因此單純依靠CEUS診斷也存在一定問題。

腫瘤標志物也是臨床常用的診斷病灶良惡性的方法。乳腺癌發(fā)于乳腺上皮組織，且容易發(fā)生轉移，因此患者體內組織細胞常發(fā)生異常分化，表現(xiàn)為血清腫瘤標志物水平的異常變化[18]。CerbB-2是表皮生長因子受體家族成員，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其血清表達水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。VEGF是反映腫瘤新生血管生長狀況的因子，在乳腺癌增殖、侵襲、轉移中起到重要作用。已有學者發(fā)現(xiàn)血清VEGF、CerbB-2表達水平在NLM和乳腺癌患者中存在明顯差異，能對兩者進行較好的鑒別診斷[20]。本次研究發(fā)現(xiàn)，VEGF鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、54.39%、70.00%，CerbB-2診斷靈敏度、特異度、準確度為85.71%、50.88%、69.17%，存在靈敏度較高而特異度不足的情況，這可能與兩者不存在乳腺癌特異性變化有關。而采用多模態(tài)超聲聯(lián)合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌進行鑒別診斷的靈敏度、特異度、準確度為93.65%、89.47%、91.67%，診斷高于單一檢測方法，提示聯(lián)合檢測能彌補單一檢測不足，從而為乳腺癌和NLM鑒別診斷提供參考。

綜上所述，NLM無特異性臨床表現(xiàn)，僅靠二維超聲容易誤診，采用多模態(tài)超聲聯(lián)合VEGF、CerbB-2能有效對NLM和乳腺癌進行鑒別診斷。