基于MRI及臨床參數(shù)的鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移風險評估函數(shù)構(gòu)建與評價*

楊勤順，白雪冰，梁久平，沈 龍，王 豪，江時淦

(江西醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院放射科，江西上饒 334000)

由于鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)解剖位置隱匿且首發(fā)癥狀缺乏特異性,大部分初治NPC患者就診時已進入中晚期，新發(fā)NPC中4%～10%患者在初次診斷時就伴有遠處轉(zhuǎn)移，15%～30%患者在根治性治療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。研究表明早期NPC治療效果良好，但局部晚期患者治療效果較差，遠處轉(zhuǎn)移是NPC治療失敗的主要原因[1-2]，并且目前認為患者有亞臨床轉(zhuǎn)移時治療失敗。NPC的治療手段主要為放療或以放療為主的綜合治療，NPC的初診轉(zhuǎn)移、治療后轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移失敗的治療方案存在明顯差異，患者預(yù)后亦明顯不同，而基于錯誤診斷而進行的挽救治療可能給患者帶來嚴重的并發(fā)癥，并且患者預(yù)后較差[3-4]；因此，治療前對NPC遠處轉(zhuǎn)移風險評估對治療方案的制訂具有非常重要的臨床意義，但目前研究主要針對NPC治療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進行風險評估預(yù)測[5-8]。本文收集131例具有完整影像檢查及臨床資料且隨訪12個月以上的初診NPC患者的臨床及影像學資料，借助統(tǒng)計學方法，建立NPC遠處轉(zhuǎn)移風險預(yù)測的判別函數(shù)，評估初診NPC患者遠處轉(zhuǎn)移風險，為臨床治療方案的制訂提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集2012年7月至2019年11月行磁共振成像(MRI)檢查的初發(fā)NPC患者131例，所有病例隨訪時間大于12個月；其中111例無腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，20例腫瘤遠處轉(zhuǎn)移(17例初診即確診腫瘤遠處轉(zhuǎn)移并隨訪證實，3例隨訪12個月內(nèi)確診腫瘤遠處轉(zhuǎn)移并隨訪證實；其中肝、肺、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移2例、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移12例、肺轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移4例)，男92例，女39例，年齡17～69歲，平均(43.44±10.35)歲。9例行鼻咽及頸部平掃檢查，122例行鼻咽及頸部平掃、增強計算機斷層掃描(CT)檢查。病例納入標準：(1)經(jīng)病理確診NPC患者，有完整的臨床及影像學資料；(2)隨訪12個月內(nèi)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移患者。排除標準：(1)患者合并其他惡性腫瘤患者；(2)治療后隨訪12個月以后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者。

1.2 方法

1.2.1影像檢查并分析圖像

采用Siemens Verio 3.0T及Skyra3.0T超導(dǎo)MR掃描儀，軸位SE T1WI、T2WI及冠狀位抑脂T2WI，層厚3 mm，層間距0.6 mm，F(xiàn)OV：230 mm×230 mm，矩陣：256 mm×256 mm。增強掃描為三平面SE T1WI成像，Gd-DTPA 0.2 mL/kg，流速2～3 mL/s。所有患者影像資料經(jīng)2位副高級醫(yī)師職稱醫(yī)師共同閱片，分歧經(jīng)討論達成一致。按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)NPC第8版分期對每個患者進行T分期(鼻咽腔、口咽、鼻腔、咽旁間隙、椎前肌、翼內(nèi)肌、翼外肌、鼻竇、顱底骨質(zhì)、顱神經(jīng)、下咽、眼眶、廣泛軟組織)、N分期(咽后、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及淋巴結(jié)最大徑)、臨床分期并記錄。

1.2.2血生化檢查

記錄患者外周血白細胞、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比、嗜堿性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、嗜堿性粒細胞絕對值、紅細胞、血紅蛋白、紅細胞比積、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度、紅細胞體積分布寬度、紅細胞體積分布寬度變異系數(shù)、血小板、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、淋巴細胞/單核細胞比值及血漿EB病毒-DNA(EBV-DNA)抗體。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0軟件分析數(shù)據(jù)，診斷實驗用Fisher判別分析和Bayes判別分析，采用逐步判別方法，引入變量的標準為α=0.05，剔除變量的標準為α=0.10，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將腫瘤是否遠處轉(zhuǎn)移設(shè)為因變量Y,自變量設(shè)為X。判別效果評價采用回顧性誤判分析和交叉核實法誤判分析。

2 結(jié) 果

2.1 判別因素分析

對患者性別、年齡、是否涕血、T分期因素、N分期因素、T分期、N分期、臨床分期、治療前外周血生化指標、EBV-DNA抗體及病理類型等變量進行F檢驗，結(jié)果顯示頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(X1)、腫瘤椎前肌侵犯(X2)、外周血小板計數(shù)(X3)和嗜酸性粒細胞絕對值(X4)對判別的作用差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)，當X1引入判別方程時，P=0.002；當X1和X2同時引入判別方程時，P=0.001；當X1、X2和X3同時引入判別方程時，P<0.001；當X1、X1、X3和X4同時引入判別方程時，P<0.001。

2.2 Fisher判別分析

X1、X2、X3和X4的標準化判別函數(shù)系數(shù)分別為0.656、0.597、-0.700和0.443，從絕對值大小來看，X3對判別的作用略大于其他3項指標。判別函數(shù)為Y=1.116+1.588X1+1.242X2-0.01X3+1.669X4，本例判別函數(shù)值各類的均數(shù)是：第1類(無腫瘤遠處轉(zhuǎn)移)為-0.2，第2類(腫瘤遠處轉(zhuǎn)移)為1.109，判別界值Yc=(-0.2+1.109)/2=0.454 5，當YYc時判為第2類，Y=Yc時判為任意一類；當判別函數(shù)值越遠離判別界值，誤判的可能性越小。

2.3 Bayes判別分析

設(shè)無腫瘤遠處轉(zhuǎn)移為 Y1,腫瘤遠處轉(zhuǎn)移為 Y2,可得2組函數(shù)，并將判別對象判為函數(shù)值最大的一類:Y1=-8.10+0.277X1+0.832X2+0.058X3-1.93X4；Y2=-7.234+2.354X1+2.457X2+0.044X3+0.254X4。

2.4 2組函數(shù)判別效果評價

(1)回顧性誤判分析結(jié)果顯示，腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和無腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的判別符合率分別為74.8%、75.0%，總體符合率為74.8%。交叉核實法誤判分析結(jié)果顯示，腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和無腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的判別符合率分別為73.9%、70.0%，總體符合率為73.3%。見表1。

表1 判別效果評價[n(%)]

3 討 論

NPC初診遠處轉(zhuǎn)移患者首先推薦4～6個周期的以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合方案及聯(lián)合高劑量NPC的原發(fā)灶放療，對遠處寡轉(zhuǎn)移患者推薦在誘導(dǎo)化療間歇期進行處理，有助于明顯提高轉(zhuǎn)移性NPC患者的總生存率及無進展生存率[3]。目前NPC遠處轉(zhuǎn)移診斷主要依賴于X線片、超聲、CT、MR及發(fā)射型CT等影像學檢查方法，但由于檢查技術(shù)的缺陷及個人經(jīng)驗等因素導(dǎo)致部分早期轉(zhuǎn)移患者可能存在假陰性，而敏感性更高的正電子發(fā)射(PET)-CT/MR由于費用昂貴，目前臨床未能作為NPC患者治療前常規(guī)檢查項目，并且現(xiàn)有的檢查技術(shù)無法對可能存在的亞臨床遠處轉(zhuǎn)移做出診斷。TNM分期系統(tǒng)是NPC預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療的重要依據(jù)，但由于NPC存在生物學的差異，僅基于解剖學信息的TNM分期系統(tǒng)還不能準確地預(yù)測NPC患者的預(yù)后[9-10]。采用基于臨床和生化參數(shù)的預(yù)后評分系統(tǒng)，可以對轉(zhuǎn)移性NPC患者進行危險分層。低風險評分的患者中，能有近50%的患者進行干預(yù)治療而獲得更好的預(yù)后。目前的研究主要針對NPC治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風險評估預(yù)測，研究對象均為治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NPC患者，而本研究聚焦于治療前NPC遠處轉(zhuǎn)移風險預(yù)測，建立NPC遠處轉(zhuǎn)移判別函數(shù)，彌補現(xiàn)有檢查手段對NPC遠處轉(zhuǎn)移診斷存在假陰性及亞臨床轉(zhuǎn)移無法識別的不足。

判別分析是通過明確所屬類別及有關(guān)變量數(shù)值的一批訓(xùn)練樣本信息，依據(jù)某種判別準則，構(gòu)造出判別函數(shù)式，用以判定新樣本所屬類別的多元統(tǒng)計方法，輔助臨床鑒別診斷。研究表明判別函數(shù)可進一步提高甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部咽部淋巴結(jié)性質(zhì)診斷的準確性[11-13]，是臨床輔助鑒別診斷的有效手段。本組病例結(jié)果顯示，頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤椎前肌侵犯、外周血小板計數(shù)和嗜酸性粒細胞絕對值4個變量對判別的作用均有統(tǒng)計學差異，故納入判別函數(shù)；而實際上用于判別分析指標不是越多越好，本研究采用逐步判別，選取具有判別作用的指標建立判別函數(shù)，使判別函數(shù)簡潔，判別效果穩(wěn)定。TANG等[8]構(gòu)建了包含年齡、性別、體重指數(shù)、T分期、N分期、血漿EBV-DNA抗體、治療前高反應(yīng)性C蛋白水平、乳酸脫氫酶、血紅蛋白水平等臨床指標的列線圖，結(jié)果顯示，治療前臨床數(shù)據(jù)能對NPC患者治療后復(fù)發(fā)起到一定預(yù)測作用( C.index=0.728)；而基于包括年齡、性別、總體分期、血紅蛋白、血小板計數(shù)和放射組學特征構(gòu)建的放射性組學模型可以成功將NPC患者區(qū)分為無進展生存期(PFS)的低風險組或高風險組(HR=5.14)，并成功在驗證集的患者進行了驗證(HR=7.28)。本研究結(jié)果顯示Fisher判別分析的判別界值為0.454 5，當Y<0.454 5時判為第1類,提示患者合并腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的風險較小；當Y>0.454 5時判為第2類，提示患者合并腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的風險較大；當Y=0.454 5時判為任意一類，即無法判別轉(zhuǎn)移風險；當判別函數(shù)值越遠離0.454 5時，誤判的可能性越小。而Bayes判別分析結(jié)果可以得出2組函數(shù)Y1、Y2,當Y1>Y2時，提示該患者腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的風險較小；當Y1

綜上所述，判別函數(shù)構(gòu)成較為簡單但對NPC遠處轉(zhuǎn)移風險評估具有較高的預(yù)測效能，可以作為腫瘤治療前遠處轉(zhuǎn)移風險評估的有效補充手段，為臨床治療方案制訂提供參考依據(jù)。