動態(tài)心電圖在FOLFOX6 方案治療結(jié)直腸癌患者化療相關(guān)心臟毒性監(jiān)測中的應(yīng)用

羅湘華，商志遠，李凱旋，楊友新，蒙靜敏，龐富梅，黃燕，莫恰，沈永奇（通信作者）

1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科 （廣西柳州 545007）；2 廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科 （廣西柳州 545100）；3 融水苗族自治縣人民醫(yī)院普通外科 （廣西柳州 545300）；4 融水苗族自治縣人民醫(yī)院檢驗科 （廣西柳州 545300）；5 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院心電功能科 （廣西柳州 545007）；6 平南縣第二人民醫(yī)院腫瘤科 （廣西貴港 537300）；7 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科 （廣西柳州 545100）

化療相關(guān)心臟毒性指惡性腫瘤患者使用的化療藥物對心臟產(chǎn)生的毒性作用。常見化療藥物中，5-氟尿嘧啶（5-flurouracil，5-FU）類藥物引起的心臟毒性發(fā)生率排名第二，僅次于蒽環(huán)類[1-2]。結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率居我國惡性腫瘤發(fā)病率第4位，病死率居第5位，嚴(yán)重威脅人民群眾的生命健康[3-6]。含有5-FU 的FOLFOX6方案是目前治療CRC 患者的一線化療方案，但該方案引起的化療相關(guān)心臟毒性不容忽視?；诖?，本研究探討動態(tài)心電圖在FOLFOX6方案治療CRC 患者化療相關(guān)心臟毒性監(jiān)測中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取5個腫瘤中心（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科、廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科、融水苗族自治縣人民醫(yī)院腫瘤科、平南縣第二人民醫(yī)院腫瘤科和廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科）2015年7月至2018年6月接診的、同意使用FOLFOX6方案化療的中晚期CRC 患者154例作為研究對象，其中男99例，女55例；臨床分期，Ⅱ期31例，Ⅲ期61例，Ⅳ期62例；左半結(jié)腸癌42例，右半結(jié)腸癌20例，直腸癌92例；有心臟病史10例（均為輕度）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為CRC，既往未接受化療；年齡18～75歲；體能狀況、血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能等基本達到化療要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重血液病、心臟病、肝腎功能不全或活動性感染的患者；依從性差、對化療抗拒的患者。

1.2 方法

所有患者均行FOLFOX6方案化療：第1天，注射用奧沙利鉑（南京制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20000686，生產(chǎn)批號201309112、201410122、201603111，規(guī)格 50 mg/瓶）100 mg/m2，靜脈滴注；第1天，注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391，生產(chǎn)批號14052511、15023524、16063312，規(guī)格100 mg/支）400 mg/m2，靜脈滴注；第1天，5-FU注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，生產(chǎn)批號FA130906、FA141213、FA161017，規(guī)格10 ml∶0.25 g）400 mg/m2，靜脈滴注；第2～3天，5-FU注射液2 400 mg/（m2·d），靜脈滴注；14 d為1個周期，每例患者至少化療3個周期。

每周期化療前后，所有患者均分別使用動態(tài)心電圖及常規(guī)心電圖監(jiān)測化療相關(guān)心臟毒性。（1）動態(tài)心電圖：儀器為動態(tài)心電圖分析系統(tǒng)（杭州百慧醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號CT-083S），指導(dǎo)患者取平臥位，消毒電極安置部位皮膚后，固定電極，并將記錄盒固定于患者背部，采用12導(dǎo)聯(lián)連續(xù)描記患者 24 h 內(nèi)的心電變化。（2）常規(guī)心電圖：儀器為多通道心電圖采集儀（廈門納龍科技有限公司，型號aECG-18U），指導(dǎo)患者取平臥位，消毒電極安置部位皮膚后，固定電極，進紙速度為25 mm/s，增益為10 mm/mV，采集圖像并打印。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）化療相關(guān)心臟毒性：采用美國國立癌癥研究所的診斷標(biāo)準(zhǔn)將心臟毒性分為5級[7]，0級指正常，無心臟毒性發(fā)生；Ⅰ級指輕微的心臟毒性，有輕微心電圖異常，無癥狀、無需特殊治療；Ⅱ級指輕度的心臟毒性，有時有輕微癥狀，一般無需治療，至少無需住院治療；Ⅲ級指較重的心臟毒性，患者有一定癥狀，必須接受專業(yè)治療；Ⅳ級指嚴(yán)重的心臟毒性，癥狀及體征明顯，甚至有生命危險，必須住院治療。（2）異常心電圖類型[8]：記錄兩種方法檢出的心律失常、ST-T 改變、QT 間期延長及其他異常心電圖類型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率表示，使用χ2檢驗進行分析，等級資料采用非參數(shù)Mann WhitneyU檢驗進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療相關(guān)心臟毒性檢出率

154例患者中，動態(tài)心電圖檢出化療相關(guān)心臟毒性87例，檢出率為56.5%；常規(guī)心電圖檢出45例，檢出率為29.2%；兩種方法的檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.511，P=0.000）。

2.2 化療相關(guān)心臟毒性的嚴(yán)重程度

兩種方法對化療相關(guān)心臟毒性嚴(yán)重程度的檢出情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩種方法檢出的化療相關(guān)心臟毒性的嚴(yán)重程度比較（例，154例）

2.3 異常心電圖類型

動態(tài)心電圖對心律失常、ST-T 改變的檢出率高于常規(guī)心電圖，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩種方法對QT 間期延長和其他異常心電圖的檢出情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩種方法對異常心電圖類型的檢出情況比較[例（%），154例]

3 討論

5-FU 是CRC 化療的基礎(chǔ)藥物，含有5-FU 的FOLFOX6方案是治療CRC 患者的一線化療方案，而心臟毒性是5-FU 的常見不良反應(yīng)之一，會嚴(yán)重影響患者的治療效果和生命質(zhì)量。目前，臨床普遍認為，5-FU 相關(guān)心臟毒性的發(fā)生機制為冠狀動脈痙攣[9]，即5-FU 類藥物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起血管痙攣及動脈血栓形成,誘發(fā)心肌缺血[10]。另有研究表明，5-FU 類藥物可被心肌部分吸收，從而直接損害心肌細胞[11]。

有研究報道，5-FU 所致心臟毒性的發(fā)生率為16%～50%，多表現(xiàn)為心電圖異常，且有心臟病史的患者更易發(fā)生。另有研究表明，5-FU 相關(guān)心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常及心肌缺血性改變（ST-T 改變），部分患者會發(fā)生典型心絞痛，給予鈣拮抗劑或硝酸鹽治療多可緩解，但患者的血清心肌酶水平通常正常[12-13]。國內(nèi)一項大樣本研究結(jié)果提示，我國5-FU 類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率為30.6%，其中心律失常發(fā)生率為20.87%，缺血性改變發(fā)生率為19.92%，且注射劑型導(dǎo)致的心臟毒性的發(fā)生率低于口服劑型[14]。以上研究均采用常規(guī)心電圖對化療相關(guān)心臟毒性進行監(jiān)測，但常規(guī)心電圖提供的心電記錄是短暫的，可能會遺漏非持續(xù)性異常心電圖。

唐娟[5]的研究提示，動態(tài)心電圖和常規(guī)心電圖對無癥狀心肌缺血的檢出率分別為84.78%和47.83%，表明動態(tài)心電圖的監(jiān)測效能優(yōu)于常規(guī)心電圖。本課題組的前期研究提示，動態(tài)心電圖和十二導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖對含5-FU 類藥物方案治療中晚期原發(fā)性肝癌患者的異常心電圖檢出率分別為74.1%和37.5%，提示動態(tài)心電圖更易檢出化療相關(guān)心臟毒性[8]。

本研究結(jié)果顯示，動態(tài)心電圖對化療相關(guān)心臟毒性的檢出率高于常規(guī)心電圖，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩種方法對化療相關(guān)心臟毒性嚴(yán)重程度的檢出情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；動態(tài)心電圖對心律失常、ST-T 改變的檢出率高于常規(guī)心電圖，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這一結(jié)果提示，在FOLFOX6方案治療CRC 患者化療相關(guān)心臟毒性監(jiān)測中，動態(tài)心電圖的監(jiān)測效能優(yōu)于常規(guī)心電圖。本研究中，兩種方法的監(jiān)測結(jié)果均顯示，患者的心臟毒性以Ⅰ級為主，且心律失常、ST-T 改變是最常見的異常心電圖類型，提示使用動態(tài)心電圖監(jiān)測化療相關(guān)心臟毒性，可提供動態(tài)數(shù)據(jù)，使醫(yī)師盡早采取相應(yīng)防治措施，防止進一步心臟損害事件的發(fā)生。

綜上所述， 含5-FU 的FOLFOX6 方案對CRC化療所致的心臟毒性發(fā)生率較高但以輕度為主，24 h 動態(tài)心電圖比常規(guī)心電圖檢測更加靈敏，能更易、更早發(fā)現(xiàn)心臟毒性，因此可采用24 h 動態(tài)心電圖代替常規(guī)心電圖進行監(jiān)測。