高分辨率磁共振成像增強掃描下大腦中動脈粥樣硬化斑塊的強化特點對頻發(fā)前循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作的預測價值

徐金輝，張保朝

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）為遠期缺血性卒中事件的發(fā)生提供了“超級預警”信號［1-2］。其中24 h內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥2次的TIA被稱為頻發(fā)TIA，否則為非頻發(fā)TIA［3］。頻發(fā)TIA本質上屬于TIA的特殊發(fā)作形式，其特殊性主要體現(xiàn)在短期內(nèi)頻繁發(fā)作及隨后更高的卒中風險［4］。針對頻發(fā)TIA，目前尚缺乏十分可靠的風險評估手段。目前認為，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病（intracranial atherosclerotic diseases，ICAD）是造成我國居民發(fā)生TIA的“罪魁禍首”［5］。ICAD中易損斑塊的出現(xiàn)與缺血性腦血管病的發(fā)生緊密相關，而炎癥反應是斑塊易損性的重要危險因素之一［6-8］。隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，高分辨率（high resolution，HR）-磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）基于其無創(chuàng)、高分辨率的特點成為近年來ICAD相關研究領域的熱點，且研究證實，HR-MRI增強掃描下粥樣硬化斑塊的強化特點能夠很好地反映斑塊內(nèi)的新生血管情況及炎癥反應情況，這也將頻發(fā)TIA的病因學研究帶入了一個嶄新的時代［9］。而前循環(huán)TIA以大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化最為多見［5］。本研究利用HR-MRI增強掃描技術觀察前循環(huán)TIA患者MCA粥樣硬化斑塊的強化特點，并分析其預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的價值，旨在為臨床預防頻發(fā)前循環(huán)TIA提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月至2021年3月南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的前循環(huán)TIA患者118例為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）臨床癥狀或體征符合前循環(huán)TIA的特點，且符合第8版《神經(jīng)病學》［10］中前循環(huán)TIA的診斷標準；（3）磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查提示有單側MCA粥樣硬化狹窄，而彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）上卻未找到急性腦梗死灶（高信號）；（4）顱腦MRI常規(guī)掃描、責任斑塊的HR-MRI平掃及增強掃描均于入院當天完成，且圖像質量合格。排除標準：（1）存在心源性卒中的高風險因素（心房顫動、卵圓孔未閉、人工瓣膜疾病或擴張型心肌?。┱?；（2）伴有非動脈粥樣硬化性疾?。òd癇、腦出血、煙霧病或動脈夾層等）者；（3）責任斑塊所在血管不是MCA者；（4）不宜行MRI檢查者。本研究獲得了南陽市中心醫(yī)院臨床試驗倫理委員會的批準（SOP-IRB-KYLW-008），入組患者或家屬均對本研究知情同意。

1.2 資料收集 收集患者的基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史及肥胖、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高脂血癥發(fā)生情況，并記錄患者24 h內(nèi)TIA發(fā)作頻率。本研究中持續(xù)吸煙半年以上或者長期吸煙但戒煙時間不足半年者定義為有吸煙史；持續(xù)飲酒半年以上或者長期飲酒但戒酒時間不足半年者定義為有飲酒史；體質指數(shù)≥28 kg/m2定義為肥胖；高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高脂血癥的診斷參考第9版《內(nèi)科學》［11］中相應的診斷標準。根據(jù)患者24 h內(nèi)TIA發(fā)作頻率，將其分為頻發(fā)組（≥2次，56例）和非頻發(fā)組（＜2次，62例）。

1.3 HR-MRI檢查 采用美國GE公司研發(fā)的SignaVH/I 3.0T成像設備，配備的頭顱線圈為8通道。首先對患者行顱腦MRI常規(guī)掃描，序列包括：平掃T1加權像（T1 weighted image，T1WI）、T2加權像（T2 weighted image，T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、DWI、三維時間飛躍法（3D-time of flight，3D-TOF）-MRA。在原始及重建好的MRA圖像上分析責任血管走行及明確血管狹窄位置，接著垂直MCA最狹窄處對責任血管管壁行矢狀位HR-MRI平掃及增強掃描，序列包括：T1WI、T2WI、質子密度加權像（proton density weighted image，PDWI）及T1WI+C。HR-MRI掃描序列自帶壓脂技術。增強掃描時經(jīng)高壓注射器靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺（德國Bayer Pharma公司），注射劑量為0.2 mmol/kg，注射速度為2 ml/s，2 min后行HR-MRI增強掃描。HR-MRI各個序列的定位均一致，常用序列參數(shù)如下：層厚為2 mm，間距為0.5 mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）為130 mm×130 mm，矩陣為256×256，采用ZIP512技術，共掃描7～13層。

1.4 圖像分析 將原始掃描圖像傳入圖像后處理工作站處理后，由兩位高年資影像科醫(yī)師采用雙盲法對圖像進行觀察分析（評價者對患者的臨床資料不知曉），剔除管壁及管腔或斑塊顯示不清晰的圖像，當評價結果存在分歧時需要兩位醫(yī)師溝通并達成一致意見。觀察指標：（1）斑塊位置：斑塊位于MCA的M1段或M2段，M1段指從頸內(nèi)動脈分叉延伸至側裂段；M2段指自膝部至側裂頂及環(huán)狀溝段。（2）血管狹窄程度：在T1WI增強序列圖像上手動勾畫斑塊所處的血管內(nèi)外壁邊界及病灶近端正常參照段血管的內(nèi)外界，若斑塊近端血管不可選用，則選取斑塊遠端的正常血管作為替代；測量斑塊處及參照處的管腔面積并計算血管狹窄率，血管狹窄率（%）=（1-A/B）×100%，其中A代表斑塊處管腔面積、B代表參照處管腔面積；以血管狹窄率＜50%為輕度狹窄，≥50%且＜70%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。（3）斑塊強化特點：①強化等級：手動勾畫T2WI上最狹窄層面血管管腔內(nèi)外壁的輪廓，拷貝到同一層面T1WI、增強T1WI中，將內(nèi)外壁輪廓間的平均信號強度（signal intensity，SI）分別作為斑塊T1WI平掃SI、增強SI，同時測量參考血管壁及垂體漏斗增強前后的SI。為避免基線信號強度對測量結果的影響，于同一層面的鄰近腦皮質，手動放置一個大小約為15 mm的圓形區(qū)域，測量其增強前后的SI，分別對斑塊、參考血管壁、垂體漏斗3個位置增強前后的SI進行標準化處理，即SI標準化=SI感興趣區(qū)-SI鄰近腦皮質，計算強化率（enhancement ratio，ER），ER=增強后SI標準化-增強前SI標準化）/增強前SI標準化。通過斑塊、參考血管壁、垂體漏斗的ER確定強化等級：斑塊ER≤參考血管壁ER為0級，參考血管壁ER＜斑塊ER＜垂體漏斗ER為1級，斑塊ER≥垂體漏斗ER為2級［12］。②強化模式：參照SWARTZ等［13］的研究方法，血管壁的強化模式通過視覺評估可分為偏心性強化和向心性強化，其中血管壁非圓周強化或圓周強化的血管壁最薄處不足最厚處的一半定義為偏心性強化；血管壁環(huán)形或均一強化（血管壁最薄處至少為最厚處的一半）定義為向心性強化。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Z檢驗；采用多因素Logistic回歸分析（后退法）探討頻發(fā)前循環(huán)TIA的影響因素，并構建斑塊強化特點預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的模型；采用ROC曲線評估斑塊強化特點對頻發(fā)前循環(huán)TIA的預測價值。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組基線資料及斑塊位置、血管狹窄程度比較 兩組年齡、性別、斑塊位置和有吸煙史、飲酒史者所占比例及肥胖、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；頻發(fā)組高血壓、糖尿病發(fā)生率高于非頻發(fā)組，血管狹窄程度重于非頻發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 頻發(fā)組與非頻發(fā)組基線資料及斑塊位置、血管狹窄程度比較Table 1 Comparison of baseline data，plaque location and degree of vascular stenosis between frequent group and non-frequent group

2.2 兩組斑塊強化特點比較 頻發(fā)組強化等級、偏心性強化率高于非頻發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 頻發(fā)組與非頻發(fā)組斑塊強化特點比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of plaque enhancement characteristics between frequent group and non-frequent group

2.3 頻發(fā)前循環(huán)TIA影響因素的多因素Logistic回歸分析 以高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、血管狹窄程度（輕度狹窄=1，中度狹窄=2，重度狹窄=3）、強化等級（賦值：0級=0，1級=1，2級=2）、強化模式（賦值：偏心性強化=0，向心性強化=1）為自變量，頻發(fā)前循環(huán)TIA情況為因變量（賦值：非頻發(fā)=0，頻發(fā)=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，強化等級〔β=1.283，SE=0.551，Wald χ2=5.429，P=0.020，OR=3.607，95%CI（1.226，10.612）〕、強化模式〔β=-1.382，SE=0.689，Wald χ2=4.022，P=0.045，OR=0.251，95%CI（0.065，0.969）〕是頻發(fā)前循環(huán)TIA的影響因素。

2.4 斑塊強化特點預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的價值 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果，構建斑塊強化特點預測頻發(fā)前循環(huán)TIA風險的模型，為Y=-1.697+1.283X1-1.382X2，其中Y為頻發(fā)前循環(huán)TIA風險、X1為強化等級、X2為強化模式。ROC曲線分析結果顯示，該模型預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的AUC為0.761〔95%CI（0.649，0.852）〕，最佳截斷值為0.44，靈敏度為79.55%，特異度為64.52%，見圖1。

圖1 斑塊強化特點預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the characteristics of plaque enhancement in predicting the frequent anterior circulation TIA

3 討論

雖然TIA臨床癥狀較輕，持續(xù)時間不長（大多數(shù)持續(xù)1 h以內(nèi)），但會明顯增加缺血性卒中事件的發(fā)生風險［1］。《歐洲卒中組織（ESO）短暫性腦缺血發(fā)作管理指南》［14］將短期內(nèi)復發(fā)性TIA視為高風險TIA的重要特征，并建議TIA發(fā)生后的24 h內(nèi)醫(yī)生應根據(jù)患者的發(fā)病情況對其進行復發(fā)風險評估。目前，TIA確切的發(fā)生發(fā)展機制尚未完全闡明。由于其發(fā)病機制的復雜性，學術界就如何對TIA進行頻發(fā)風險評估目前也暫未達成一致意見。當前，因動脈粥樣硬化造成的管腔狹窄仍然是臨床醫(yī)生評判患者TIA病情嚴重程度的主要依據(jù)，如趙曉玲等［15］認為頻發(fā)TIA患者的血管狹窄率以≥50%為主，非頻發(fā)TIA患者以＜50%為主。近年來隨著影像技術的不斷發(fā)展，HR-MRI在精確評估管腔狹窄程度的同時還能無創(chuàng)、清晰地顯示血管壁的病理學特征，極大地彌補了常規(guī)血管成像僅能顯示血管狹窄程度的缺點［16］，為頻發(fā)TIA的病因學研究搭建了一座新的“橋梁”。且隨著HR-MRI研究的逐步深入，部分學者開始質疑單純根據(jù)血管狹窄情況衡量缺血性腦血管病復發(fā)風險的可靠性［17］。本研究結果也顯示，盡管單因素分析發(fā)現(xiàn)頻發(fā)組血管狹窄程度重于非頻發(fā)組，但多因素Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)血管狹窄程度為頻發(fā)前循環(huán)TIA的影響因素，這也進一步揭示了僅依據(jù)血管狹窄程度來評估TIA病情的局限性。

病理學資料顯示，粥樣硬化斑塊是ICAD的原發(fā)損傷，炎癥反應在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展、斑塊易損性、栓子形成、缺血性腦病的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用；ICAD常見的危險因素如高血壓、糖尿病等通過低密度脂蛋白的氧化引起動脈血管內(nèi)皮損傷，逐步引發(fā)血管內(nèi)的一系列慢性炎癥反應，不斷促使粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的形成及更多單核-巨噬細胞和T淋巴細胞的趨附，最終導致斑塊易損性增加［17］。另外，HR-MRI增強掃描時由于斑塊內(nèi)的炎癥反應會改變血管內(nèi)皮的通透性，對比劑會從血管漏出致使在T1WI上表現(xiàn)出獨有的強化特征［18］。SKARPATHIOTAKIS等［19］研究表明，近4周內(nèi)發(fā)生急性腦梗死的患者其顱內(nèi)責任動脈均表現(xiàn)出粥樣硬化斑塊的強化，且急性腦梗死發(fā)生后隨著時間的延長，斑塊的強化程度卻逐步降低。而國內(nèi)的一項研究也表明，急性腦梗死患者中，中、晚期斑塊中的強化等級為2級的比例較早期斑塊明顯減少，且血清超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平隨時間的推延也逐漸減低，與粥樣硬化斑塊的強化程度呈正相關［20］。以上兩項研究均證實了HR-MRI增強掃描下斑塊的強化程度可以很好地反映斑塊內(nèi)的炎癥反應程度，且強化程度越高意味著斑塊內(nèi)的炎癥反應越強。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，強化等級是頻發(fā)前循環(huán)TIA的影響因素，隨著強化等級的增高，頻發(fā)前循環(huán)TIA風險逐漸增大。當前循環(huán)TIA患者的責任斑塊出現(xiàn)強化，尤其為2級強化時，說明斑塊內(nèi)的炎癥反應較強，炎癥反應尚處于急性期，此時的斑塊相對較易失穩(wěn)，可形成脫落的微栓子，從而阻塞遠端血管，最終造成患者頻發(fā)TIA。

既往關于斑塊的強化模式與缺血性腦血管病事件關系的研究尚存在爭議。KESAV等［21］研究顯示，19例ICAD患者中有16例（84.2%）存在癥狀性血管病變，其HR-MRI T1增強掃描顯示局灶性偏心性強化。SWARTZ等［13］對13例ICAD患者的斑塊行HR-MRI增強掃描后發(fā)現(xiàn)，有12例患者的責任斑塊的強化模式表現(xiàn)為偏心性及不規(guī)律性，并認為動脈粥樣硬化斑塊的偏心性強化為斑塊的標志性強化模式。然而，肖嘉昱等［22］持相反意見，其認為偏心性強化斑塊的管壁受累程度相對較輕，斑塊的穩(wěn)定性相對較高；而向心性強化斑塊成分更為復雜，管壁累及范圍＞50%，提示更廣泛的新生血管形成或炎癥細胞浸潤可更好地反映斑塊的易損性，與DIELEMAN等［23］的研究結果相似。此外，F(xiàn)AKIH等［24］對38例隱源性卒中患者進行7T HR-MRI血管壁成像，共識別出了374個動脈節(jié)段中的153個顱內(nèi)斑塊，結果顯示，與非罪犯斑塊相比，罪犯斑塊（n=36）具有更高的強化率和更多的向心性強化（P＜0.01），且向心性強化（P=0.030）是罪犯斑塊的獨立預測因子。而本研究結果顯示，頻發(fā)組與非頻發(fā)組均以偏心性強化為主，且頻發(fā)組偏心性強化率高于非頻發(fā)組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，偏心性強化是頻發(fā)前循環(huán)TIA的危險因素。病理學資料顯示，斑塊內(nèi)的膠原纖維對斑塊的穩(wěn)定性發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，而偏心性強化斑塊中的膠原纖維數(shù)量較向心性強化斑塊明顯減少，又因為斑塊的強化模式取決于斑塊炎性成分及其受累血管壁的增厚模式，所以斑塊的偏心性強化更能代表斑塊的不穩(wěn)定性［25］。因此，相較于向心性強化，斑塊的偏心性強化會給患者帶來更高的TIA頻發(fā)風險。

此外，本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果構建了斑塊強化特點預測頻發(fā)前循環(huán)TIA風險的模型，ROC曲線分析結果顯示，該模型預測頻發(fā)前循環(huán)TIA的AUC為0.761，提示斑塊強化特點對頻發(fā)前循環(huán)TIA有一定預測價值。

綜上所述，HR-MRI增強掃描下MCA粥樣硬化斑塊的強化特點（強化等級及強化模式）是頻發(fā)前循環(huán)TIA的影響因素，且其對頻發(fā)前循環(huán)TIA有一定預測價值。臨床醫(yī)生應根據(jù)責任斑塊的強化特點盡早對前循環(huán)TIA患者進行頻發(fā)風險評估，這對于預防進一步卒中事件意義重大。另外，本研究尚存在一定局限性：第一，本研究為單中心研究，樣本量有限，可能有一定偏倚；第二，本研究基于HR-MRI增強掃描只探討了MCA粥樣硬化斑塊的強化特點對頻發(fā)前循環(huán)TIA的預測價值，而后循環(huán)TIA并未被納入本研究；第三，本研究未能對患者進行長期隨訪，記錄這些TIA患者中有哪些是在3年或5年內(nèi)發(fā)生了腦梗死，并用HR-MRI增強掃描的相關指標預測其是否會發(fā)生腦梗死，而這將更具有臨床指導價值。

作者貢獻：徐金輝、張保朝進行文章的構思與設計；徐金輝進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結果分析與解釋，撰寫及修訂論文；張保朝負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。