入院時空腹血糖水平升高與新型冠狀病毒肺炎患者病死率關系的Meta分析

王崗，付洪芳，馮皓月，朱琦

本文價值：

本研究重點關注入院時空腹血糖水平升高與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者病死率之間的關系，旨在為疫情防控和資源配置提供額外證據(jù)。這項Meta分析首次確認入院時空腹血糖水平升高會增加COVID-19患者的病死率。

本文局限性：

首先，本Meta分析中納入的文獻均為回顧性研究，是COVID-19大流行期間唯一可用的研究。此外，由于本文納入的文獻大多來自中國，研究結果存在較高的異質性，故對Meta分析結果的解釋必須謹慎。需要從其他地域獲得更多的數(shù)據(jù)，以全面了解COVID-19患者病死率的預測因素。此外，由于本研究結果僅以入院時空腹血糖水平升高為前提，沒有足夠的數(shù)據(jù)來研究降糖治療對患者結局的影響。

截至2021年12月，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的大流行已導致3億多人患病，500多萬人死亡［1］，給全球衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大負擔。COVID-19患者存在病情迅速惡化、多器官功能衰竭甚至死亡的風險，因此迫切需要早期可靠的指標，幫助臨床醫(yī)生進行風險分層，及時啟動干預措施，合理分配醫(yī)療資源。由于COVID-19是一種新疾病，人們對這種疾病的認識還不全面，而且疫情還在不斷發(fā)展。有證據(jù)表明，血糖水平升高與免疫功能受損相關，其是下呼吸道感染和預后不良的獨立預測因子［2］。既往研究表明，空腹血糖水平升高是嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）高發(fā)病率和高病死率的危險因素［3］。雖然糖尿病已被報道為COVID-19病情進展和預后不良的獨立危險因素［4］，但CORONADO研究發(fā)現(xiàn)，入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率相關，且獨立于是否有糖尿病病史［5］。部分病例對照研究表明，入院時空腹血糖水平升高的COVID-19患者，無論是否患有糖尿病，其重癥率和病死率均增加［3，6］。然而，這些研究大多樣本量小，數(shù)據(jù)具有異質性和相互矛盾，入院時空腹血糖水平升高的診斷切點也不統(tǒng)一［7］。因此，本Meta分析的主要目的是探討入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率之間的關系，從而有助于COVID-19患者的臨床風險分層和管理。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）文獻類型：國內外公開發(fā)表的觀察性研究（回顧性或前瞻性研究），限制語種為中、英文；（2）研究對象：成年COVID-19患者，性別、國籍不限；（3）有入院時空腹血糖水平及病死率數(shù)據(jù)。排除標準：（1）會議摘要；（2）病例報告；（3）綜述；（4）描述孕婦或兒童的研究；（5）重復發(fā)表或無法獲取全文的研究。

1.2 文獻檢索策略 使用計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“2019-nCoV，novel coronavirus 2019，coronavirus COVID-19，COVID-19，fasting blood-glucose，fasting hyperglycemia，fasting plasma glucose”；中文檢索詞為“新冠肺炎、新型冠狀病毒肺炎、空腹高血糖、入院空腹血糖、病死率、死亡率”。PubMed數(shù)據(jù)庫具體檢索式為：“2019-nCoV” OR “nCoV-2019” OR “novel coronavirus 2019” OR“SARS-CoV-2” OR “COVID-19” OR “coronavirus” OR“coronavirus COVID-19” ［Title/Abstract］，AND “fasting blood-glucose” OR “fasting hyperglycemia” OR “fasting plasma glucose” ［Title/Abstract］。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021-12-30。兩名研究者獨立根據(jù)納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，兩名研究者之間如果存在分歧則通過討論解決。

1.3 數(shù)據(jù)提取及納入文獻的質量評價 由兩名研究者分別從每篇文獻中提取第一作者、發(fā)表年份、樣本量、地域、性別、糖尿病和高血壓病史、空腹血糖水平升高診斷切點、病死率〔研究組（入院時空腹血糖水平升高）和對照組（入院時空腹血糖水平未升高）〕。對于缺失數(shù)據(jù)，聯(lián)系研究的通信作者提供相應的缺失數(shù)據(jù)。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究的質量，NOS評分≥6分被認為是高質量研究［8］。兩名研究者之間如果存在分歧則通過討論解決。

1.4 暴露和結局指標 入院時空腹血糖水平升高定義為入院時空腹血糖水平高于每項研究中設立的參考值。主要結局指標是住院病死率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2軟件分析OR值及相應的95%CI。采用一般反向方差法進行Meta分析，P≥0.10且I2＜50%表示文獻間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；P＜0.10或I2＞50%表示文獻間存在統(tǒng)計學異質性，采用亞組分析明確異質性來源。若納入文獻數(shù)≥10篇，則采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻410篇，經過逐層篩選，最終納入10篇文獻［3，6-7，9-15］，共5 940例患者，10篇文獻中，7篇文獻［3，6，9-11，13，15］來自中國，3篇文獻［7，12，14］不是來自中國。6篇文獻［3，7，9，11，13，15］空腹血糖水平升高診斷切點為7.0 mmol/L，2篇文獻［6，12］為7.78 mmol/L，1篇文獻［14］為7.7 mmol/L，1篇文獻［10］為7.8 mmol/L。5 940例患者中，1 490例（25.1%）入院時空腹血糖水平升高（研究組），其中死亡312例（20.9%）；4 450例（74.9%）入院時空腹血糖水平未升高（對照組），其中死亡190例（4.3%）。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征及NOS評分見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征及NOS評分Table 1 Basic characteristics and NOS score of the included literature

2.2 Meta分析結果 10篇文獻［3，6-7，9-15］均分析了入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率的關系，固定效應模型分析結果顯示，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=69%，P=0.000 6），研究組COVID-19患者病死率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=5.31，95%CI（3.42，8.24），P＜0.000 01〕，見圖2。根據(jù)空腹血糖水平升高診斷切點（分為≥7.0 mmol/L和≥7.7 mmol/L）及地域（分為來自中國和不是來自中國）進行亞組分析，不同空腹血糖診斷切點亞組分析結果顯示，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=46%，P=0.10；I2=44%，P=0.15），兩亞組間有統(tǒng)計學異質性（I2=86.7%，P=0.006），不同空腹血糖水平升高診斷切點研究組COVID-19患者病死率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖3。不同地域亞組分析結果顯示，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=61%，P=0.02；I2=87%，P=0.000 5），兩亞組間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.75），來自中國的文獻研究組COVID-19患者病死率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不是來自中國的文獻研究組與對照組COVID-19患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖4。

圖2 入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率關系的森林圖Figure 2 Forest plot of the relationship between fasting hyperglycemia at admission and mortality of COVID-19 patients

圖3 不同空腹血糖水平升高診斷切點亞組入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率關系的森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between fasting hyperglycemia at admission and mortality of COVID-19 patients in different fasting hyperglycemia cut-off value subgroups

圖4 不同地域亞組入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率關系的森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between fasting hyperglycemia at admission and mortality of COVID-19 patients in different region subgroups

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示數(shù)據(jù)點不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，見圖5，出現(xiàn)發(fā)表偏倚的原因可能是研究者傾向于發(fā)表陽性研究結果，也可能是相對嚴格的納入標準導致的。

圖5 納入文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of included studies for publication bias

3 討論

在COVID-19全球大流行背景下，研究影響COVID-19患者預后的危險因素有重要的臨床價值。糖尿病、高血壓、肥胖、心血管疾病、惡性腫瘤、吸煙和年齡均被確定為COVID-19患者死亡的獨立危險因素［16-19］。雖然空腹血糖水平升高已被證明是流行性感冒、SARS和MERS患者死亡的獨立危險因素［2，20-21］，但仍不清楚其是否也是COVID-19患者死亡的危險因素。有研究探討了入院時空腹血糖水平與COVID-19患者病死率的關系［3，6，11］。本研究通過Meta分析方法對這些研究的數(shù)據(jù)進行量化，以提高對COVID-19患者死亡風險因素的認識，為疫情防控、患者分級診療和醫(yī)療資源配置提供更多證據(jù)。

本研究合并了來自10項研究的5 940例COVID-19患者的結果，表明研究組COVID-19患者病死率高于對照組，提示入院時空腹血糖水平升高與COVID-19患者病死率相關。有研究表明，空腹血糖≥7.0 mmol/L是獨立于糖尿病病史的COVID-19患者的死亡預測因子［3，11，13，15］，也有研究以空腹血糖≥7.78 mmol/L作為診斷切點，同樣也證實了這一觀點［6，10］。與之相反，有研究指出，空腹血糖水平升高與COVID-19患者的病死率無關［7，14-15］，這些陰性結果可能與研究樣本量偏小有關。

本研究包括未確診的糖尿病患者和應激性高血糖患者，與以往研究相似，COVID-19患者也可能出現(xiàn)應激性高血糖［22-23］，重癥患者可出現(xiàn)急性胰島素抵抗，表現(xiàn)為血糖水平升高和高胰島素血癥。血糖水平升高也常發(fā)生在無糖尿病病史的患者中，如嚴重膿毒癥和全身炎癥反應綜合征［23］。研究表明，重癥監(jiān)護病房的COVID-19患者空腹血糖水平升高與病死率增加相關［24］。糖皮質激素等藥物的使用可能通過促進肝臟糖異生、減少外周組織糖攝取和利用、增加其他糖皮質激素的作用，來削弱糖耐量，從而使血糖水平升高［25］。既往研究中，糖尿病和血糖水平升高會導致肺容量和彌散的改變，被稱為“糖尿病肺”［26］。全身炎癥和血小板功能障礙與血糖水平升高致肺微血管病變相關，由于炎癥和凝血功能亢進是COVID-19嚴重程度的主要特征，推測血糖水平升高可能直接加速病程，甚至增加病死率［27］。

由于免疫是對抗COVID-19的重要防線，血糖水平升高患者的免疫紊亂似乎允許病原體在宿主中大量持續(xù)存在［28］。血糖水平升高可抑制中性粒細胞趨化，減弱中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞的吞噬能力，損傷細胞介導的先天免疫［29］。因此，血糖水平升高患者可能表現(xiàn)為炎性反應［30］。此外，有報道稱血糖水平升高可直接增加氣道分泌物中葡萄糖濃度，從而損傷氣道上皮的防御能力［31］。由于炎性反應的增強，血糖水平升高患者更容易受到細胞因子風暴的影響，這可能會導致COVID-19患者病情迅速惡化，甚至死亡［32-33］。此外，血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作為嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的功能宿主受體，也可能解釋了血糖水平升高與COVID-19的相關性［34］，在血糖水平升高患者中，SARS-CoV-2的清除被延遲［11］。因此，空腹血糖水平升高可作為預測COVID-19患者病死率的因素之一，且更好地控制COVID-19患者的血糖水平可以降低患者病死率和危重癥的發(fā)生率。

本研究亞組分析結果提示，空腹血糖水平升高診斷切點不同可能是文獻異質性的來源，但空腹血糖≥7.0 mmol/L或≥7.7 mmol/L均增加COVID-19患者的病死率，證明薈萃分析的結果穩(wěn)定；來自中國的文獻研究組COVID-19患者病死率高于對照組，而不是來自中國的文獻研究組與對照組COVID-19患者病死率比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與國外研究的文獻少、樣本量小有關。

綜上所述，入院時空腹血糖水平升高是COVID-19患者死亡的獨立危險因素。建議密切監(jiān)測COVID-19住院患者的血糖水平，無論其既往是否診斷為糖尿病。但由于本文納入文獻均為回顧性研究，異質性較大，需要更大的樣本量和高質量的前瞻性隊列研究來驗證這一結果。

作者貢獻：王崗、付洪芳構思、設計和計劃了這項研究；王崗、付洪芳、朱琦進行文獻檢索、篩選、提取數(shù)據(jù)，并進行數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計學處理；王崗、馮皓月進行結果的分析與解釋，論文的修訂；王崗負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。