術(shù)后輔助化療對早期非小細胞肺癌患者預(yù)后的影響研究

王秋桐，曹婷婷，周瑋瑋，王明，吳爽，趙瑞，姜俊杰

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，2021年，全美新增189萬例肺癌患者，死亡約60萬例患者［1］，中國肺癌患者死亡率也一直遠高于其他腫瘤［2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占肺癌患者總例數(shù)的85%，手術(shù)切除是其主要治療策略，而早期NSCLC患者術(shù)后的預(yù)后情況存在較大差異，仍然有腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［3］，且NSCLC患者術(shù)前也可能因腫瘤細胞微轉(zhuǎn)移導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移［4-6］。有研究指出，術(shù)后輔助化療可明顯延長ⅡA～ⅢA期NSCLC患者的總生存期（overall survival，OS），但并不能使ⅠA期和ⅠB期NSCLC患者獲益［7-8］。《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南（2021版）》［9］指出，對于有低分化腫瘤、胸膜浸潤等高危因素的ⅠB期NSCLC患者術(shù)后不推薦采用輔助化療；而美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卻指出，對于存在高危因素的ⅠB期NSCLC患者術(shù)后推薦采用輔助化療［10］。此外，PARK等［11］的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不能給早期NSCLC患者帶來生存獲益；而ZHANG等［12］的研究卻指出，ⅠB～ⅡA期NSCLC患者術(shù)后接受輔助化療可明顯延長生存期。綜上，早期NSCLC患者術(shù)后接受輔助化療的療效仍存在爭議。本研究旨在分析術(shù)后輔助化療對早期NSCLC患者預(yù)后的影響，以期為早期NSCLC患者術(shù)后是否接受輔助化療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013—2018年滄州市中心醫(yī)院腫瘤科收治的早期NSCLC患者1 460例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)并行淋巴結(jié)清掃或采樣；（2）采用國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［13］，結(jié)合病理學(xué)和CT檢查結(jié)果，確診為早期（ⅠA、ⅠB期）NSCLC患者；（3）年齡＞18歲；（4）病歷信息、隨訪記錄完整；（5）術(shù)后生存時間＞1個月；（6）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤直徑＞4 cm患者；（2）淋巴上皮癌、腺樣囊性癌等不常見癌癥類型患者；（3）術(shù)后接受輔助化療以外的其他治療方式（靶向治療、放療、免疫治療）患者；（4）術(shù)前接受輔助放化療患者；（5）NSCLC不是第一原發(fā)腫瘤患者。本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 臨床資料收集 收集患者一般資料，包括年齡、性別、腫瘤分化程度、病變側(cè)別、病理學(xué)分型、腫瘤原發(fā)位置、手術(shù)類型、腫瘤直徑、胸膜浸潤情況、分期，統(tǒng)計患者術(shù)后輔助化療情況、術(shù)后危險因素評分、生存情況、中位生存時間（median survival time，mST）和5年生存率。根據(jù)《NCCN 2021版NSCLC指南》［14］提出的NSCLC患者復(fù)發(fā)高危因素（腫瘤直徑＞4 cm、腫瘤低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、臟器胸膜浸潤、楔形切除術(shù)、血管浸潤和淋巴結(jié)狀態(tài)不明），對患者進行術(shù)后危險因素評分，1個危險因素記1分，≥2分為復(fù)發(fā)高?；颊?。由于本研究不包含腫瘤直徑＞4 cm的患者，所以這個高危因素已被排除。隨訪截止時間為2021-12-01，主要通過電話聯(lián)系或患者來本院進行病理學(xué)或影像學(xué)復(fù)查獲取其腫瘤復(fù)發(fā)和生存情況。生存時間指患者從確診開始至因肺癌或其并發(fā)癥死亡或隨訪截止時間。根據(jù)患者接受術(shù)后輔助化療情況，將其分為術(shù)后輔助化療組（251例）和未術(shù)后輔助化療組（1 209例）。由于術(shù)后輔助化療組與未術(shù)后輔助化療組患者例數(shù)相差較大，本研究采用傾向性評分匹配來減少基線數(shù)據(jù)對最終結(jié)果的影響，采用鄰近匹配算法，比例為1∶1，卡鉗值設(shè)為0.01，數(shù)據(jù)完成匹配后變量絕對標(biāo)準(zhǔn)化平均差≤0.01被認(rèn)為匹配平衡，最終兩組均納入237例患者。根據(jù)474例患者預(yù)后情況，將其分為死亡組（102例）和存活組（372例）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)或絕對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；早期NSCLC患者預(yù)后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析；使用Graphpad Prsim軟件和Kaplan-Meier法繪制生存曲線，mST比較采用Logrank檢驗，5年生存率比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組患者臨床資料比較 死亡組和存活組患者年齡、病變側(cè)別、腫瘤原發(fā)位置、手術(shù)類型、腫瘤直徑、胸膜浸潤情況、分期、術(shù)后輔助化療情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組和存活組患者性別、腫瘤分化程度、病理學(xué)分型、術(shù)后危險因素評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 死亡組和存活組患者臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between death group and survival group

2.2 早期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析 以年齡（賦值：＜50歲=1，50～65歲=2，＞65歲=3）、性別（賦值：男=1，女=2）、腫瘤分化程度（賦值：高分化=1，中分化=2，低分化=3，未分化=4）、病變側(cè)別（賦值：左側(cè)=1，右側(cè)=2）、病理學(xué)分型（賦值：腺癌=1，鱗癌=2，腺鱗癌=3）、腫瘤原發(fā)位置（賦值：肺上葉=1，肺中葉=2，肺下葉=3）、手術(shù)類型（賦值：楔形切除術(shù)=1，肺段切除術(shù)=2，肺葉切除術(shù)=3，全肺切除術(shù)=4）、腫瘤直徑（賦值：1～10 mm=1，11～20 mm=2，21～30 mm=3，31～40 mm=4）、胸膜浸潤情況（賦值：是=1，否=2）、分期（賦值：ⅠA期=1，ⅠB期=2）、術(shù)后輔助化療情況（賦值：是=1，否=2）、術(shù)后危險因素評分（賦值：＜2分=1，≥2分=2）為自變量，早期NSCLC患者預(yù)后為因變量（賦值：死亡=1，存活=0），進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡為＞65歲，性別，腫瘤分化程度為中、低分化及術(shù)后輔助化療是早期NSCLC患者預(yù)后的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 早期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis of patients with early NSCLC

2.3 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組患者臨床資料比較術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組患者年齡、性別、腫瘤分化程度、病變側(cè)別、病理學(xué)分型、腫瘤原發(fā)位置、手術(shù)類型、腫瘤直徑、胸膜浸潤情況、分期、術(shù)后危險因素評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組患者臨床資料比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical data between postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

2.4 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組患者mST、5年生存率比較 術(shù)后輔助化療組患者mST為85個月，長于未術(shù)后輔助化療組的74個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.828，P=0.003）；術(shù)后輔助化療組患者5年生存率為74.3%，與未術(shù)后輔助化療組的66.7%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.198），見圖1。

圖1 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of patients in postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

2.5 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同病理學(xué)分型、腫瘤直徑、分期、術(shù)后危險因素評分患者mST、5年生存率比較

2.5.1 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同病理學(xué)分型患者mST、5年生存率比較 術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為腺癌患者mST為86個月，長于未術(shù)后輔助化療組的74個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.608，P=0.006）。術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為腺癌患者5年生存率為80.8%，高于未術(shù)后輔助化療組的69.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023），見圖2A。

術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為鱗癌患者mST為81個月，與未術(shù)后輔助化療組的68個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.974，P=0.324）。術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為鱗癌患者5年生存率為63.6%，與未術(shù)后輔助化療組的76.0%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.338），見圖2B。

術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為腺鱗癌患者mST為67個月，與未術(shù)后輔助化療組的74個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.013，P=0.910）。術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為腺鱗癌患者5年生存率為39.5%，與未術(shù)后輔助化療組的37.8%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.387），見圖2C。

圖2 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同病理學(xué)分型患者生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with different pathological grades in postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

2.5.2 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同腫瘤直徑患者mST、5年生存率比較 術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為1～10 mm患者mST為84個月，與未術(shù)后輔助化療組的80個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.245，P=0.620）。術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為1～10 mm患者5年生存率為68.6%，與未術(shù)后輔助化療組的72.1%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.372），見圖3A。

術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為11～20 mm患者mST為79個月，與未術(shù)后輔助化療組的74個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.999，P=0.155）。術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為11～20 mm患者5年生存率為83.9%，與未術(shù)后輔助化療組的71.4%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.168），見圖3B。

術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為21～30 mm患者mST為88個月，與未術(shù)后輔助化療組的74個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.964，P=0.085）。術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為21～30 mm患者5年生存率為87.8%，與未術(shù)后輔助化療組的79.3%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.194），見圖3C。

術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為31～40 mm患者mST為76個月，長于未術(shù)后輔助化療組的65個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.010，P=0.002）。術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為31～40 mm患者5年生存率為82.3%，高于未術(shù)后輔助化療組的56.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022），見圖3D。

圖3 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同腫瘤直徑患者生存曲線Figure 3 Survival curves of patients with different tumor diameters in postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

2.5.3 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同分期患者mST、5年生存率比較 術(shù)后輔助化療組ⅠA期患者mST為68個月，與未術(shù)后輔助化療組的62個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.421，P=0.516）。術(shù)后輔助化療組ⅠA期患者5年生存率為58.3%，與未術(shù)后輔助化療組的65.5%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.374），見圖4A。

術(shù)后輔助化療組ⅠB期患者mST為86個月，長于未術(shù)后輔助化療組的74個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.170，P＜0.001）。術(shù)后輔助化療組ⅠB期患者5年生存率為81.0%，高于未術(shù)后輔助化療組的70.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.084），見圖4B。

圖4 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同分期患者生存曲線Figure 4 Survival curves of patients at different stages in postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

2.5.4 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同術(shù)后危險因素評分患者mST、5年生存率比較 術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分＜2分患者mST為88個月，與未術(shù)后輔助化療組的81個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.049，P=0.306）。術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分＜2分患者5年生存率為37.5%，與未術(shù)后輔助化療組的38.1%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.090），見圖5A。

術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分≥2分患者mST為79個月，長于未術(shù)后輔助化療組的60個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.870，P=0.001）。術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分≥2分患者5年生存率為77.6%，高于未術(shù)后輔助化療組的47.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），見圖5B。

圖5 術(shù)后輔助化療組和未術(shù)后輔助化療組不同術(shù)后危險因素評分患者生存曲線Figure 5 Survival curve of patients with different postoperative risk factor scores in postoperative adjuvant chemotherapy group and non postoperative adjuvant chemotherapy group

3 討論

手術(shù)是NSCLC患者的首選治療策略，但早期（Ⅰ期）患者術(shù)后5年生存率約為72.7%，ⅢA期患者術(shù)后5年生存率僅為23.6%［15］，所以術(shù)后化療是NSCLC患者的重要輔助治療手段［16］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療組患者mST長于未術(shù)后輔助化療組，提示術(shù)后輔助化療可以延長早期NSCLC患者的生存時間。術(shù)后輔助化療組患者5年生存率與未術(shù)后輔助化療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，這與蔡靜靜等［17］的研究結(jié)果一致，但MORGENSZTERN等［18］的研究卻指出，術(shù)后輔助化療可明顯提高ⅠB期NSCLC患者的5年生存率（66%與51%，P＜0.000 1），這可能與研究納入患者的病理分期、數(shù)量及自身異質(zhì)性有關(guān)。

既往研究結(jié)果顯示，早期肺腺癌患者的復(fù)發(fā)率高于其他類型肺癌患者［17］，但術(shù)后輔助化療會明顯改善患者OS［18］。本研究結(jié)果亦顯示，術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為腺癌患者mST長于未術(shù)后輔助化療組，5年生存率高于未術(shù)后輔助化療組。XU等［19］的研究結(jié)果提示，肺鱗癌患者術(shù)后輔助化療后有較好的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）。但本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療組病理學(xué)分型為鱗癌、腺鱗癌患者mST、5年生存率與未術(shù)后輔助化療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示術(shù)后輔助化療不會給早期鱗癌和腺鱗癌患者帶來生存獲益，分析原因可能與納入患者所使用的分期標(biāo)準(zhǔn)不同及樣本量差異有關(guān)。

腫瘤直徑與NSCLC患者預(yù)后存在密切聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為1～10、11～20、21～30 mm患者mST、5年生存率與未術(shù)后輔助化療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異；術(shù)后輔助化療組腫瘤直徑為31～40 mm患者mST長于未術(shù)后輔助化療組，5年生存率高于未術(shù)后輔助化療組；這與《美國臨床腫瘤/癌癥護理協(xié)會非小細胞肺癌臨床實踐指南》［20］和TU等［21］的研究結(jié)果一致，提示腫瘤直徑為31～40 mm的早期NSCLC患者接受術(shù)后輔助化療有助于延長其生存時間。

對于早期NSCLC患者，是否采用術(shù)后輔助化療目前仍存在較大爭議，尤其是ⅠB期患者。BURDETT等［22］和HE等［23］的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療可以延長早期NSCLC患者的生存時間，而LI等［24］并不推薦ⅠB期NSCLC患者進行術(shù)后輔助化療，因為其通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療并未提高ⅠB期NSCLC患者5年無病生存率（P=0.080），也未降低局部轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這可能與納入患者數(shù)量和患者個體差異有關(guān)。PIGNON等［5］的研究提出，術(shù)后輔助化療不會明顯延長早期（ⅠA期和ⅠB期）NSCLC患者的OS。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療組ⅠA期患者mST、5年生存率與未術(shù)后輔助化療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異；術(shù)后輔助化療組ⅠB期患者mST長于未術(shù)后輔助化療組，5年生存率高于未術(shù)后輔助化療組；提示術(shù)后輔助化療可延長ⅠB期NSCLC患者的生存時間，但并不能延長ⅠA期NSCLC患者的生存時間。目前國內(nèi)外的診療指南均不推薦ⅠA期患者接受術(shù)后輔助化療［9-10］，而ⅠB期患者是否需要進行術(shù)后輔助化療仍需要更多的隨機對照試驗來證明。

《NCCN 2021版NSCLC指南》［14］提出，NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素主要包括腫瘤直徑＞4 cm、腫瘤低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、臟器胸膜浸潤、楔形切除術(shù)、血管浸潤和淋巴結(jié)狀態(tài)不明。但本研究使用的是IASLC第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［13］，所以本研究不包含腫瘤直徑＞4 cm的患者。本研究按照包含危險因素個數(shù)對患者進行術(shù)后危險因素評分，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分＜2分患者mST、5年生存率與未術(shù)后輔助化療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異；術(shù)后輔助化療組術(shù)后危險因素評分≥2分患者mST長于未術(shù)后輔助化療組，5年生存率高于未術(shù)后輔助化療組；提示術(shù)后輔助化療可明顯改善復(fù)發(fā)高危NSCLC患者的預(yù)后，這與《Ⅰ～ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術(shù)后輔助治療指南（2021版）》［25］和《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南（2021版）》［9］推薦的治療策略存在爭議。但本研究接受術(shù)后輔助化療的復(fù)發(fā)高?；颊邇H有85例，研究結(jié)果還需要進一步驗證。

綜上所述，術(shù)后輔助化療可以延長早期NSCLC患者的生存時間，尤其是病理學(xué)分型為腺癌、腫瘤直徑為31～40 mm、ⅠB期、術(shù)后危險因素評分≥2分患者。但本研究尚存在一定局限性，并未統(tǒng)計納入研究的早期NSCLC患者的具體化療方案及手術(shù)和化療的間隔時間，并未細化病理學(xué)分類，且為單中心研究，樣本量較小，以上因素可能會對研究結(jié)果造成一定影響。

作者貢獻：王秋桐、曹婷婷、周瑋瑋進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、統(tǒng)計學(xué)處理；王秋桐撰寫與修訂論文；王明、姜俊杰進行數(shù)據(jù)收集、整理；王秋桐、吳爽、趙瑞進行結(jié)果的分析與解釋；王秋桐、姜俊杰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。