基于數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)治療輸卵管性不孕用藥規(guī)律研究

雷蕾 徐哲昀 丁彩飛

輸卵管性不孕（tubal infertility，TI）約占女性不孕的25%～35%[1]，是女性不孕最主要的原因之一。TI 的常見(jiàn)病因包括炎性疾病史（闌尾炎、盆腔炎）、異位妊娠史、宮腔操作史、結(jié)核病史等。通過(guò)機(jī)械性阻塞、輸卵管積水、盆腔粘連等病變影響輸卵管的結(jié)構(gòu)和功能，最終致使輸卵管不能正常地運(yùn)輸配子和受精卵而引起不孕。近年來(lái)，對(duì)于TI 的治療逐漸被愈發(fā)成熟的輔助生殖技術(shù)替代[2]，但中醫(yī)治療TI 仍有其優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等研究方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探究近年中醫(yī)治療TI 用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 以“輸卵管性不孕”、“輸卵管炎性不孕”、“輸卵管阻塞性不孕”分別搭配“中醫(yī)”、“中藥”為檢索詞，檢索時(shí)間范圍為2000 年1 月1 日至2021 年9月30 日，發(fā)表在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)，逐篇查閱。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）治療對(duì)象均為行子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡或腹腔鏡檢查診斷為T(mén)I 的臨床患者；（2）僅納入經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法證明有效的中藥復(fù)方，即總臨床病例≥30，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組；（3）治療組僅使用一張中藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）綜述文章、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等；（3）無(wú)明確結(jié)局指標(biāo)，或療效不確切，或無(wú)相應(yīng)對(duì)照組的文獻(xiàn)；（4）以針灸、灌腸、中成藥等為主要治療方式的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)錄入 分別由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并將符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方信息錄入到Excel 2010 表中，相互校驗(yàn)后建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 以《中華人民共和國(guó)藥典》[3]為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“田七”規(guī)范為“三七”，“紅藤”規(guī)范為“大血藤”；同一藥物因炮制方法不同而功效不同者分別計(jì)入，如生姜、炮姜。再結(jié)合《中藥學(xué)》[4]，規(guī)范功能分類和性味歸經(jīng)，如“微寒”統(tǒng)一為“寒”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel 2010 軟件對(duì)納入中藥進(jìn)行頻次分析；應(yīng)用SPSS 25.0 軟件中的Pearson相關(guān)性算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析；應(yīng)用IBM SPSS Modeler18.0 統(tǒng)計(jì)軟件的Apriori 算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物分析 經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)篩選，共納入中藥復(fù)方111 首，涉及136 味中藥，累計(jì)總頻數(shù)1363 次。使用頻次≥9 次的藥物有41 個(gè)。這些藥物累計(jì)使用頻次1130 次，累計(jì)占藥物總頻次（1363 次）的82.91%，其中使用頻率最高的三位藥依次是赤芍、當(dāng)歸、丹參，見(jiàn)表1。41 味高頻藥功效屬類中以活血化瘀居多，清熱藥和補(bǔ)虛藥次之，見(jiàn)表2。

表1 中醫(yī)治療輸卵管性不孕高頻藥物統(tǒng)計(jì)

表2 中醫(yī)治療輸卵管性不孕藥物主要功效

2.2 藥物性味與歸經(jīng) 對(duì)高頻中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示四氣以寒、溫為主，平性次之，見(jiàn)圖1A；五味以苦、辛為主，甘味次之，見(jiàn)圖1B；歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，脾經(jīng)次之，見(jiàn)圖1C。

圖1 中醫(yī)治療輸卵管性不孕高頻藥物性味歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 聚類分析 對(duì)41 味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得出譜系圖，見(jiàn)圖2。共得出5 組藥物組合：（1）莪術(shù)、三棱、皂角刺、王不留行、蒲公英、白芍、牛膝、夏枯草、枳殼、地龍、桃仁、紅花、連翹；（2）牡丹皮、黃柏、延胡索、川芎、小茴香、續(xù)斷、當(dāng)歸、香附；（3）敗醬草、大血藤、薏苡仁、丹參、路路通、赤芍、甘草；（4）沒(méi)藥、乳香、三七、黨參、澤蘭、雞血藤、黃芪、穿山甲、益母草；（5）桂枝、茯苓、枳實(shí)、柴胡。見(jiàn)圖2。

圖2 中醫(yī)治療輸卵管性不孕高頻藥物系統(tǒng)聚類譜系圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 按支持度20%、置信度80%、最大前項(xiàng)數(shù)2、提升度≥1，對(duì)41 味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共獲得14 條常用藥物組合，按支持度由高到低排序，見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)治療輸卵管性不孕常用藥物組合（）

表3 中醫(yī)治療輸卵管性不孕常用藥物組合（）

3 討論

根據(jù)TI 的發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“不孕”“無(wú)子”“斷緒”“帶下病”“婦人腹痛”“癥瘕”等疾病范疇。中醫(yī)文獻(xiàn)對(duì)輸卵管的詳細(xì)記載首見(jiàn)于朱丹溪·《格致余論》：“子宮……上有兩歧……一達(dá)于左，一達(dá)于右?！痹S潤(rùn)三、蔡小蓀、劉亞嫻等[5-8]現(xiàn)代名家根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，解剖及功能，將輸卵管歸于廣義胞脈范疇，并提出“胞脈閉阻”的核心病機(jī)，且以“瘀、熱、濕、寒、虛”等夾雜為病。

本研究從頻數(shù)分析得出，高頻藥物中，以活血化瘀藥居多、清熱藥與補(bǔ)虛藥次之。出現(xiàn)次數(shù)最多的前三味藥極具代表性，依次為赤芍、當(dāng)歸、丹參。赤芍在分類上屬清熱藥，能清血分實(shí)熱，又可散瘀血留滯，尤其是深層次的瘀血，以及緩解因瘀血阻滯引起的疼痛。研究表明[9]，赤芍具有抗血栓及穩(wěn)定微循環(huán)、抗炎、抗病毒等作用，故可改善盆腔血供，減少因炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的組織纖維化。當(dāng)歸屬于補(bǔ)血藥，味甘而重，然其氣輕而辛，又能行血，故補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥。丹參雖屬活血化瘀藥，然功效頗多，可活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛，涼血消癰，清心除煩。古云“一味丹參飲，功同四物湯”。然丹參本身并無(wú)補(bǔ)血功效，實(shí)為以通為補(bǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，41 味高頻藥物多半歸于肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)；五味又以苦、辛兩味為主，甘味次之；藥性以寒、溫占大多數(shù)，且分布平均，其余以平性藥為主。符合該病“瘀、熱、濕、寒、虛”夾雜之病機(jī)。中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論，足厥陰肝經(jīng)“環(huán)陰器”循行、“過(guò)小腹”，足太陰脾經(jīng)“上膝股內(nèi)前廉，入腹”，故輸卵管之病，可從肝、脾論治。肝藏血，主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁?！秲?nèi)經(jīng)》言：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之”,“脾苦濕，急食苦以燥之”。辛味藥能行能散，活血化瘀、理氣行滯藥多以辛味為主?？嗄茉锬苄梗鍩嵩餄?、利水滲濕藥多以苦味為主。辛開(kāi)苦降，氣機(jī)得調(diào)，道路得暢。

系統(tǒng)聚類分析得出5 組核心藥物組方，其中1～4組均以活血化瘀為主，但每組的側(cè)重點(diǎn)各有不同。第1 組藥重于通絡(luò)軟堅(jiān)散結(jié)。輸卵管近端阻塞約占TI的10%～25%[10]，阻塞原因有盆腔炎或內(nèi)異灶引起的纖維化，輸卵管結(jié)核鈣化灶，峽部結(jié)節(jié)性輸卵管炎，部分間質(zhì)部阻塞可能是粘液栓、不規(guī)則碎片和子宮輸卵管口痙攣造成的假性梗阻[2]。藥理研究證明，莪術(shù)、三棱具有明顯的抗組織纖維化作用[11-12]，同時(shí)還可縮小內(nèi)異灶，皂角刺[13]、桃仁、紅花等活血藥均可抗凝、抑制血小板聚集，夏枯草、蒲公英、地龍等[14-16]對(duì)免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用。故對(duì)于“胞脈閉阻”者，以莪術(shù)、三棱等破血消積，桃仁、紅花、牛膝活血化瘀，王不留行、地龍等通絡(luò)行血，皂角刺、夏枯草、蒲公英、連翹等軟堅(jiān)散結(jié)，白芍濡養(yǎng)經(jīng)脈以解痙。此組方長(zhǎng)于通絡(luò)散結(jié)，并為各種原因?qū)е碌妮斅压茏枞峁┝擞盟幩悸贰５? 組藥重于疏肝理氣。延胡索、川芎、香附皆疏肝解郁之品，小茴香辛溫入肝腎，散寒行氣止痛。多項(xiàng)臨床研究[17-20]提示，氣滯血瘀證是TI 的主要證型。婦人易憂思多慮，情志不暢，則氣機(jī)郁結(jié)，血行受阻，胞絡(luò)不通，影響受孕。許潤(rùn)三[21]臨證創(chuàng)立的“通絡(luò)湯”即以宣達(dá)郁滯的四逆散為主方。班秀文[22]主張治宜遵《內(nèi)徑》“疏其血?dú)?，令其條達(dá)”之旨，疏肝養(yǎng)血，導(dǎo)滯通脈。第3 組藥重于清熱解毒利濕。輸卵管積水多由感染引起，急性起病者或見(jiàn)輸卵管積膿。持續(xù)存在的積水作為一個(gè)潛在病原灶的同時(shí)，又會(huì)因機(jī)械性沖刷、胚胎毒性作用、子宮內(nèi)膜容受性降低等導(dǎo)致不孕[23-24]。中醫(yī)認(rèn)為，該病乃感受邪毒，熱毒壅盛，瘀阻胞宮，“血不利則為水”，水濕停聚，熱、瘀、濕相互搏結(jié)而日久不愈。故選用清熱解毒，活血利濕之品治之。薏苡仁清熱利濕排膿，大血藤、敗醬草逐瘀消腫止痛，丹參、赤芍清熱涼血，路路通利水通絡(luò)，甘草補(bǔ)虛又清熱解毒，從源頭出發(fā)來(lái)治療。第4 組藥重于補(bǔ)氣養(yǎng)血。久病耗傷氣血，氣虛無(wú)以行血又加重瘀滯，故用黃芪補(bǔ)益元?dú)?，黨參補(bǔ)氣養(yǎng)血，雞血藤補(bǔ)血活血。第5 組藥可看作桂枝茯苓、枳實(shí)柴胡兩組對(duì)藥，此組藥善通調(diào)氣機(jī)。桂枝辛甘化陽(yáng)，通營(yíng)衛(wèi)，茯苓淡滲利濕，二者相伍，瀉中有補(bǔ)，桂枝助茯苓通陽(yáng)化氣以散水，調(diào)動(dòng)氣機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)，故能生津液，開(kāi)腠理，滋水源，補(bǔ)脾健胃。柴胡辛散，透達(dá)郁邪，疏利氣機(jī)，枳實(shí)辛開(kāi)散結(jié)，下氣行滯，二者合用，和解與攻下并行，氣機(jī)升降得調(diào)，正所謂“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，關(guān)聯(lián)度最高的是三棱、莪術(shù)，這一藥對(duì)出自清代姚俊《經(jīng)驗(yàn)良方》中的三棱丸，主治血滯經(jīng)閉腹痛之癥證，現(xiàn)代醫(yī)家在肝、胃、腎系疾病中多有發(fā)揮。余關(guān)聯(lián)規(guī)則為活血化瘀藥與補(bǔ)血藥或清熱藥的配伍，這也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家論治TI 時(shí)扶正與祛邪并用的理念。

本研究通過(guò)對(duì)有效復(fù)方的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，初步得出現(xiàn)代中醫(yī)治療TI 以活血化瘀為基礎(chǔ)治則，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代診療手段，審證求因，追本溯源，辨證施以疏肝解郁、通絡(luò)散結(jié)、清熱解毒、利濕排膿、益氣補(bǔ)血等法，為臨床用藥提供參考。