76 例多發(fā)腫瘤患者的中醫(yī)癥狀分析及林勝友用藥規(guī)律分析

陳銀 許鳴 周玲名 黃挺 林勝友

多發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）一詞由Warren 和Gates[1]首次在文獻(xiàn)中報(bào)道，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義為獨(dú)立的原發(fā)性多部位惡性腫瘤[2]。隨著現(xiàn)代癌癥篩查項(xiàng)目的推廣和治療方法的發(fā)展，第一原發(fā)腫瘤患者的存活率得到提升，加之總體癌癥發(fā)病率的增加，使得第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病率也大大提高[3-5]，有研究顯示，患者第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病終生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)33%[6]，其中多數(shù)是致命的，患者在經(jīng)歷診斷、疾病和治療相關(guān)的不同程度的痛苦后，不僅生理機(jī)能堪憂，心理健康狀況也極差[7-8]。中醫(yī)藥對于癌癥患者的維持治療，病情的控制及穩(wěn)定具有非常重要的意義，不僅能有效延長終末期的生存時(shí)間，還能明顯改善生活質(zhì)量[9-11]。林勝友教授是浙江省名中醫(yī)，博士生導(dǎo)師，致力于各種疑難惡性腫瘤的治療并頗有成效。本研究旨在應(yīng)用聚類分析及關(guān)聯(lián)分析方法，采集MPMNs 患者的中醫(yī)四診信息，探討MPMNs 的中醫(yī)證候分布規(guī)律與相關(guān)性，研究林勝友教授對MPMNs 患者的處方用藥規(guī)律，為臨床MPMNs 的辨證論治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月至2021 年4 月期間就診于杭州市中醫(yī)院林勝友教授門診的MPMNs患者76 例，其中男33 例，年齡（67.42±11.31）歲，女43 例，年齡（61.37±11.91）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) MPMNs 指多種腫瘤可能以兩種或兩種以上不同部位的原發(fā)腫瘤、同一腫瘤的多種腫瘤的形式出現(xiàn)，或者以涉及多個(gè)部位的單一腫瘤的形式出現(xiàn)，其確切來源無法確定，它們也可能以兩種或多種不同形態(tài)腫瘤的形式出現(xiàn)在同一器官中[2]。參照國際認(rèn)可的Warren 和Gates 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）每個(gè)腫瘤必須有清晰的圖像和惡性腫瘤的組織學(xué)證實(shí)；（2）每個(gè)腫瘤必須在不同的地形位置上，并由健康的黏膜（同一區(qū)域的兩個(gè)腫瘤之間至少有2cm 的正常黏膜）隔開；（3）病變不能相互轉(zhuǎn)移。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MPMNs的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）自愿參與研究并配合調(diào)查，并簽署知情同意的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、資料收集不全及不配合調(diào)查的患者。

1.4 研究方法 參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》[12]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[13]，制定“腫瘤患者信息調(diào)查表”，采用橫斷面調(diào)查方法，收集患者一般信息、腫瘤情況及四診內(nèi)容，結(jié)合專家意見判定證候分型；以《中國藥典》[14]2020 年版為標(biāo)準(zhǔn)，收集患者處方用藥。由2 人單獨(dú)錄入數(shù)據(jù)，制定Excel 表，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)算四診信息和藥物的頻次和頻率，取癥狀出現(xiàn)頻率≥1%及藥物頻率≥30%的條目進(jìn)行聚類分析，研究中醫(yī)證型的分布規(guī)律及用藥規(guī)律。應(yīng)用SPSS Modeler 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，選取支持度≥20%，置信度≥50%進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，研究MPMNs 與性別、年齡的相關(guān)性；選取支持度≥20%，置信度≥80%研究藥物的關(guān)聯(lián)組合。

2 結(jié)果

2.1 MPMNs 四診高頻癥狀分析 將76 例患者的癥狀及方藥進(jìn)行頻次分析，剔除出現(xiàn)頻率＜1%的癥狀，得出25 個(gè)高頻癥狀，各癥狀、體征及脈象具體見表1；選取頻率≥30%的藥物，得出24 個(gè)高頻藥物，具體內(nèi)容見表2。

表1 76 例MPMNs 患者高頻癥狀分析表（頻率≥1%）

表2 MPMNs 高頻藥物分析表（頻率≥30%）

2.2 聚類分析 將25 個(gè)癥狀進(jìn)行聚類分析，采用沃爾德方法，得樹狀圖（見圖1）。根據(jù)樹狀圖類目聚類結(jié)果，結(jié)合專業(yè)知識和專家臨床經(jīng)驗(yàn)，將結(jié)果分成四類，第一類：急躁、心煩易怒、心急、口干、口苦、口渴、舌紅、脈弦，辨為肝郁化火證；第二類：納差、神疲乏力、咳嗽、小便不利、大便干結(jié)難解，辨為肺脾氣虛證；第三類：低熱、潮熱、多汗、夜寐不安、氣短、氣急、舌邊紅，辨為氣陰兩虛證；第四類：大便稀軟、軀體疼痛酸脹不適、舌淡、苔薄、脈細(xì)、脘腹痛、脘腹脹滿不適、腹瀉、夜尿多、腰背酸痛，辨為脾腎兩虛證。

圖1 MPMNs 聚類分析樹狀圖

將24 個(gè)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，采用組間聯(lián)接方法，得出樹狀圖（見圖2），可分為四類：第一類：蒲公英、大血藤、木香、炒黃連、煨葛根；第二類：桑葉、桂枝、山藥、烏藥、姜半夏、枳實(shí)；第三類：柴胡、當(dāng)歸、黨參、升麻、黃芪；第四類：吳茱萸、知母、酸棗仁、制遠(yuǎn)志、炒白芍、茯苓、炒白術(shù)、甘草。

圖2 藥物聚類樹狀圖

2.3 關(guān)聯(lián)分析 將24 味高頻藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，支持度指納入方藥中同時(shí)出現(xiàn)前后項(xiàng)的比例，反映規(guī)則的實(shí)用性和普遍性，置信度指前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)同時(shí)出現(xiàn)后項(xiàng)所占的比例，反映規(guī)則的確定性，以“木香-蒲公英”為例，兩者在納入處方中同時(shí)出現(xiàn)的比例是30.3%，有蒲公英出現(xiàn)的處方中100%有木香，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析排列關(guān)聯(lián)度最高的藥對得出表3，反映了酸棗仁-制遠(yuǎn)志、蒲公英-大血藤-木香-炒黃連、山藥-烏藥、黃芪-黨參-升麻-炒白術(shù)之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。根據(jù)表3、圖2 可得出核心藥物有酸棗仁、制遠(yuǎn)志、木香、蒲公英、大血藤、炒黃連、黃芪、升麻、炒白術(shù)、山藥、烏藥、茯苓。

表3 藥物關(guān)聯(lián)分析表（%）

將MPMNs 與性別和年齡進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得出肺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤與年齡在70～79 歲的患者相關(guān)性較高，且其與男性發(fā)病密切相關(guān)；乳腺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤與年齡在50～59 歲的患者具有較高相關(guān)性，具體見表4。

表4 MPMNs 與性別、年齡關(guān)聯(lián)結(jié)果（%）

3 討論

肝郁火旺型大多與情志有關(guān)。大量研究報(bào)道癌癥患者多有焦慮、抑郁等情緒障礙[15]，加之MPMNs會(huì)加重心理健康狀況[7，16]；乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在乳腺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤的證型分布規(guī)律中，肝郁火旺型高達(dá)42.1%，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不調(diào)，則津液輸布不暢，肝郁化火，凝練成痰，痰瘀互結(jié)，入絡(luò)乳巖[17]。50～59 歲的女性患者多處于圍絕經(jīng)期，從表4 可得，其與乳腺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤的強(qiáng)規(guī)則可能與更年期綜合征激素水平下降及情志不暢有很大原因。

肺癌作為我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，肺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤的發(fā)病率也較高，在本次研究中，包含肺癌的MPMNs 患者高達(dá)32 例，其中肺脾氣虛型占31.3%，久病咳喘，肺氣虛損，子病及母，脾氣虛弱而運(yùn)化無源，加重氣虛；從表4 可以發(fā)現(xiàn)，男性及70～79 歲的患者與肺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤有強(qiáng)規(guī)則，可能多與群體長期吸煙及年老體虛等因素有關(guān)。

隨著治療方式的發(fā)展，各種放化療及靶向免疫的應(yīng)用，在提高腫瘤患者生存率的同時(shí)也帶來了很多不良反應(yīng)，一般認(rèn)為放化療歸屬“火毒”范疇，耗氣傷陰而致氣陰兩虛[8]；MPMNs 患者較單發(fā)腫瘤患者接受更大劑量的放療或化療，多表現(xiàn)為氣短氣急、潮熱盜汗，強(qiáng)烈的不良反應(yīng)很大程度降低了患者生活質(zhì)量。

癌癥是一種慢性疾病，且因?yàn)榈谝辉l(fā)腫瘤存活率的提高，第二原發(fā)腫瘤發(fā)病率的增長，MPMNs的病程更為長久。病情日久，遷延不愈，傷及脾腎而致脾腎兩虛。在本研究中，隨著年齡的增長，占比最高的是脾腎兩虛型，年長而先天之本衰微，腎陽虛衰，無以溫化脾陽，則脾運(yùn)化失常，脾為后天之本，脾虛及腎，兩者相互影響，終致脾腎俱衰，臨床多表現(xiàn)為腹脹腹瀉、腰背酸楚、夜尿頻頻。

通過藥物分析可以發(fā)現(xiàn)，林勝友教授治療MPMNs 的用藥規(guī)律大致可分為四類，第一類藥物理氣和胃，解毒止痛，從表1 可以發(fā)現(xiàn)MPMNs 患者多有胃腸功能紊亂，表現(xiàn)為腹脹腹痛、大便無規(guī)律，這與患者接受更多抗腫瘤治療導(dǎo)致的胃腸道為痕反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)表3 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，林勝友教授自擬加味香連丸調(diào)節(jié)患者胃腸功能；第二類藥物中，桑葉宣肺通上焦，半夏、枳實(shí)行氣和中焦，山藥、烏藥的高相關(guān)性化裁縮泉丸平補(bǔ)三焦之氣，配伍桂枝溫通之性，林勝友教授治療肺癌合并其他惡性腫瘤患者多宣肺補(bǔ)氣，行氣理氣；第三類藥物化裁補(bǔ)中益氣湯，健脾補(bǔ)中，益氣養(yǎng)血，辨證MPMNs 患者中肺脾氣虛及脾腎兩虛型，治療多補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)方，運(yùn)用黃芪、黨參、升麻強(qiáng)關(guān)聯(lián)性藥對，固護(hù)自身正氣，對抗腫瘤邪氣；MPMNs 患者多夜寐不佳，且病久耗氣傷陰，運(yùn)用第四類藥物滋陰健脾，寧心安神。

圖3 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)情況

圖4 乳腺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤證型分布

圖5 肺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤證型分布

此外，本次研究因病例數(shù)的限制，存在一定局限性，在納入病例中，肺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤及乳腺癌聯(lián)合其他惡性腫瘤的例數(shù)相對較高，具有分析意義，其他惡性腫瘤相關(guān)性MPMNs 例數(shù)較少，不具有相關(guān)意義，因此未做列表提及。

綜上所述，多發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤的中醫(yī)證型大致可分為肝郁火旺型、肺脾氣虛型、氣陰兩虛型及脾腎兩虛型。MPMNs 的疾病種類繁多且治療復(fù)雜，但遵循中醫(yī)同病異治、異病同治的原則，林教授治療MPMNs 患者辨證論治，隨證加減，為MPMNs 的臨床診治提供了進(jìn)一步的參考和指導(dǎo)意義。本研究通過聚類分析，初步歸納了MPMNs 的四診及辨證分型，結(jié)合林勝友教授的用藥規(guī)律，為進(jìn)一步規(guī)范MPMNs的中醫(yī)證候診斷及辨證論治提供了參考。