肺泡蛋白沉積癥一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃燕穎 周美玲 張悅 耿艷華

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種罕見(jiàn)肺部疾病，最早于1958 年由Rosen和Castleman 首次報(bào)道[1]。主要因肺泡腔及終末呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)表面活性物質(zhì)異常沉積導(dǎo)致氣體交換障礙，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[2-3]。該病起病隱匿，發(fā)病率低，100 萬(wàn)人中的發(fā)病率不到0.0005‰[4]。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽和低氧血癥。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診或誤診。CT 上呈典型“地圖”或“鋪路石”樣改變，肺泡灌洗液呈現(xiàn)特征性外觀以及涂片經(jīng)PAS 染色陽(yáng)性可以確診[5]?，F(xiàn)將浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院1 例確診為PAP 的患者分別就其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、病理特征及治療預(yù)后進(jìn)行分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，62 歲，2020 年8 月3 日以“胸悶、咳嗽咳痰3 個(gè)月，加重2 周”為主訴由門(mén)診入院。3 個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶，以從事重體力活動(dòng)時(shí)明顯，但平路行走無(wú)明顯胸悶，伴咳嗽咳痰，痰色白，質(zhì)黏。曾于外院就診，考慮診斷為“矽肺？”，予“漢方己甲素片”口服抗肺纖維化治療，但患者自訴癥狀無(wú)改善。2 周前患者自訴胸悶加重，走平路也感覺(jué)胸悶氣促，咳嗽咳痰增多，痰多、色白、質(zhì)黏，同時(shí)伴乏力、頭部脹痛。曾在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院住院治療，予“頭孢、霧化”等治療后癥狀改善有限。為求進(jìn)一步治療，遂來(lái)我院職業(yè)病科就診。門(mén)診擬“肺塵埃沉著病”收入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：三酰甘油（TG）3.72mmol/L（正常范圍0.00～1.70mmol/L）、乳酸脫氫酶（LDH）為658U/L（正常范圍60～245U/L），以上提示高酯血癥、高乳酸血癥。血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y（PaO2＜80mmHg，1mmHg=0.133kPa）。影像學(xué)檢查：肺部CT 表現(xiàn)為彌漫的磨玻璃影及小葉間隔增厚，病變與正常肺組織分界清楚，如“鋪路石征”和“地圖征”（見(jiàn)圖1）。該患者臨床表現(xiàn)及肺部CT 表現(xiàn)均支持PAP 可能，且患者有明確的工作期間吸入二氧化硅粉塵史（燒鍋爐），因此考慮的可能性較大。由于患者目前病情危重，呼吸衰竭，肺泡內(nèi)滲出液較多，且此類(lèi)疾病目前尚無(wú)特效治療藥物，有效的治療是采用大容量肺灌洗。我們選擇了先后分次單側(cè)肺大容量灌洗術(shù)，在充分告知家屬肺灌洗風(fēng)險(xiǎn)后，于2020 年8 月7 日在全麻下行左肺灌洗術(shù)。術(shù)中灌洗液入量12000mL，出量11900mL，灌洗液呈白色乳狀濃稠液體如“牛奶樣”，最后洗出的灌洗液也明顯從渾濁轉(zhuǎn)清澈（見(jiàn)圖2）。細(xì)胞病理學(xué)檢查：肺泡灌洗液涂片見(jiàn)大量均質(zhì)粉染物及少量變性細(xì)胞，粉染物PAS（+），D-PAS（經(jīng)淀粉酶消化后PAS染色）（+）（見(jiàn)圖3）。于2020 年8 月13 日復(fù)查肺部CT：兩肺廣泛間質(zhì)性改變，考慮PAP，左肺下葉病灶較前明顯好轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖4）。后于2020 年8 月26 日再行右肺灌洗術(shù)，術(shù)中所見(jiàn)：術(shù)中灌洗液入量20000mL，出量19900mL，灌洗液呈白色乳狀濃稠液體。灌洗操作順利。術(shù)后予抗感染、化痰等治療后癥狀改善。

圖1 灌液術(shù)前肺部CT

圖2 左側(cè)肺行肺泡灌洗術(shù)的灌洗液

圖3 肺泡灌洗液病理學(xué)檢查

圖4 灌洗術(shù)后肺部CT

2 討論

PAP 有三種類(lèi)型，最常見(jiàn)的是特發(fā)性PAP，占所有PAP 的90%以上，與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體水平過(guò)高有關(guān)[6-7]。繼發(fā)性PAP占5%～10%，主要與感染或吸入有毒氣體、惡性血液病有關(guān)。而遺傳性PAP 非常罕見(jiàn)，占2%，與編碼GM-CSFR 受體基因突變有關(guān)[8]，幾乎只影響兒童。PAP在任何年齡均可發(fā)病，多無(wú)癥狀，常在胸部X 線檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。診斷PAP 的基本手段包括胸部X 片、胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）、支氣管肺活檢及支氣管肺泡灌洗液檢査。X線檢查雙側(cè)肺對(duì)稱(chēng)性肺泡腔不透明，類(lèi)似于肺水腫。HRCT 雙肺呈毛玻璃影，小葉間隔增厚呈鋪路石征，遠(yuǎn)離病變部位的肺組織有不同程度的代償性肺氣腫。也有研究發(fā)現(xiàn)PAP 患者LDH 升高明顯，且升高程度與PAP 嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)預(yù)后療效也有一定影響[9]。本例患者的LDH 高達(dá)658U/L，顯著超過(guò)了正常值。PAP 患者肺泡灌洗后所得的灌洗液通常為“牛奶”狀，肺泡灌洗液涂片或支氣管肺活檢后PAS 染色，均可見(jiàn)有均質(zhì)粉染陽(yáng)性蛋白樣物沉積，著色為紫紅色、紫藍(lán)色，還可見(jiàn)吞噬細(xì)胞并吞噬上述物質(zhì)。本例患者具有典型PAP 的影像學(xué)表現(xiàn)和明確的粉塵吸入史，同時(shí)灌洗液典型外觀及病理學(xué)檢查PAS（+），D-PAS（+），這些均有效支持PAP 的診斷，而且以繼發(fā)性PAP 可能性最大。

目前肺泡灌洗被認(rèn)為是治療PAP 最有效的方法。研究發(fā)現(xiàn)，PAP 患者經(jīng)肺泡灌洗后臨床癥狀不僅有明顯改善，而且復(fù)查胸部CT 也顯示肺部陰影明顯吸收，肺功能有較大改善[10]。預(yù)后方面，特發(fā)性和繼發(fā)性PAP 預(yù)后較好，而先天性PAP 預(yù)后較差，兒童患者死亡率可達(dá)100%。本例患者經(jīng)大容量肺泡灌洗術(shù)后，肺部病灶明顯吸收，癥狀明顯改善，恢復(fù)良好。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)高速發(fā)展以及對(duì)PAP 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)提高，一些新的治療方法逐漸應(yīng)用于臨床，如皮下注射和霧化吸入GM-CSF、血漿置換術(shù)、利妥昔單抗等均認(rèn)為有一定臨床療效[11]。

總之，PAP 是一種罕見(jiàn)的肺部疾病，臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性，影像學(xué)上可呈現(xiàn)典型的地圖樣或鋪路樣改變，但對(duì)尚不能明確為PAP 的病例仍需依據(jù)相關(guān)病理檢查，典型肺泡灌洗液外觀、特征性涂片表現(xiàn)及查見(jiàn)無(wú)定形均質(zhì)PAS 和D-PAS 染色陽(yáng)性蛋白樣物均可幫助診斷。