血清bFGF、VEGF 與宮頸癌化療敏感性及預(yù)后的關(guān)系

金丹 金雪亞 金劍英 謝靜靜 郭群依

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率居于婦科惡性腫瘤首位[1]。臨床上治療宮頸癌的方法有手術(shù)治療、放療和化療。近年臨床發(fā)現(xiàn)，同期放化療可提高治療效果，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但因個(gè)體差異放化療敏感性及預(yù)后存在顯著差異。隨著臨床實(shí)踐積累及治療技術(shù)發(fā)展，個(gè)性化綜合治療成為宮頸癌治療趨勢[2]。因此，確認(rèn)與宮頸癌放化療敏感性及預(yù)后相關(guān)的因子，根據(jù)患者相關(guān)因子水平預(yù)測其治療效果及預(yù)后情況，對實(shí)施個(gè)性化治療方案具有非常重要的意義[3]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）具有強(qiáng)烈的血管生成作用，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有高度特異性，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及血管形成，bFGF 和VEGF 在促進(jìn)血管形成方面具有協(xié)同作用[4]。惡性腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成。文獻(xiàn)報(bào)道，bFGF 在多種腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌等表達(dá)量增高[5]。而血清VEGF 水平與宮頸癌臨床分期、腫瘤分化、治療療效等關(guān)系臨床研究結(jié)果不一。本研究通過檢測宮頸癌患者血清bFGF、VEGF 水平，旨在探討血清bFGF、VEGF 水平與患者化療敏感性及預(yù)后的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年3 月在浙江省臺州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的62 例宮頸癌患者為研究對象（宮頸癌組），另選取同時(shí)期體檢健康女性62 名為對照組，年齡28～71 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，批件號：2016-YXLW-093，所有受試對象均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)病理確診；（2）臨床資料完整；（3）首次確診且入組前未接受過放化療；（4）預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；（5）能夠配合化療等與本研究相關(guān)的工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝、腎等全身性系統(tǒng)疾病；（2）轉(zhuǎn)移性腫瘤患者；（3）伴有其他惡性腫瘤；（4）凝血功能異常者；（5）對化療藥物過敏者。

2 方法

2.1 治療方法 化療時(shí)監(jiān)測患者的呼吸、心律、血壓及脈搏，同時(shí)給予護(hù)胃和止吐等治療。具體化療方案為：化療第1 天給予紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號20181124，規(guī)格：30mg/支）135mg/m2（用500mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋）聯(lián)合卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，批號20170513，規(guī)格：100mg/支）400mg/m2（用500mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋），3 周為1 個(gè)療程，治療6 個(gè)療程。

2.2 血清bFGF、VEGF 水平檢測 分別取宮頸癌組化療前及化療18 周后、對照組健康體檢時(shí)晨起空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清bFGF、VEGF 水平，試劑盒均購自北京鋒測生物科技有限公司，批號H0483c、H0517c。

2.3 預(yù)后評估 本研究納入宮頸癌患者均完成6 個(gè)療程的治療。以電話或門診方式進(jìn)行為期2 年的隨訪，隨訪起始日期為醫(yī)院收治患者的日期，隨訪截止日期為2021 年3 月31 日。隨訪期間無失訪，隨訪結(jié)束后統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

2.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解：靶病灶全部消失；部分緩解：靶病灶長徑之和較治療前縮小30%以上；疾病穩(wěn)定：靶病灶長徑之和較治療前縮小未達(dá)30%或靶病灶長徑之和較治療前增加但未到疾病進(jìn)展水平；病情進(jìn)展：靶病灶長徑之和增大20%以上或出現(xiàn)其他新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總病例數(shù)×100%。根據(jù)盆腔核磁影像學(xué)檢查確定腫瘤大小。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較，采用配對t 檢驗(yàn)；兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 宮頸癌組和對照組一般資料比較 宮頸癌組患者年齡26～68（45.42±11.23）歲，≥45 歲25 例，＜45歲37 例；臨床分期[6]：ⅡA 期13 例，ⅡB 期21 例，ⅢA 期17 例，ⅢB 期11 例；腫瘤分化程度：低分化19例，中分化31 例，高分化12 例；腫瘤直徑：≥4cm 23例，＜4cm 39 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例。對照組年齡28～71（46.19±11.43）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 宮頸癌組臨床療效 62 例宮頸癌患者化療后，完全緩解49 例（79.03%），部分緩解9 例（14.52%），病情進(jìn)展4 例（6.45%），總有效率93.55%。

3.3 宮頸癌組化療前與對照組血清bFGF、VEGF 水平比較 宮頸癌組化療前血清bFGF、VEGF 水平均顯著高于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 宮頸癌組患者與健康對照組血清bFGF、VEGF 水平比較（μg/L，）

表1 宮頸癌組患者與健康對照組血清bFGF、VEGF 水平比較（μg/L，）

注：宮頸癌組為宮頸癌患者；對照組為體檢健康女性；bFGF 為堿性成纖維細(xì)胞生長因子；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子

3.4 宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平與年齡、腫瘤直徑無關(guān)（P＞0.05）；ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 期宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF水平依次升高（P＜0.05）；低、中、高分化宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平依次降低（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF水平均顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（P＜0.05）。見表2。

表2 宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系（μg/L，）

表2 宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系（μg/L，）

注：bFGF 為堿性成纖維細(xì)胞生長因子；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；與ⅡA 期比較，aP＜0.05；與ⅡB 期比較，bP＜0.05；與ⅢA 期比較，cP＜0.05；與低分化比較，dP＜0.05；與中分化比較，eP＜0.05

3.5 不同療效患者化療前、化療18 周后血清bFGF、VEGF 水平比較 化療前和化療18 周后完全緩解、部分緩解、病情進(jìn)展患者血清bFGF、VEGF 水平均依次升高（P＜0.05），但化療18 周后完全緩解和部分緩解患者血清VEGF 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與化療前比較，部分緩解患者化療18 周后血清bFGF、VEGF 水平均降低（P＜0.05），完全緩解和病情進(jìn)展患者化療18 周后血清bFGF、VEGF 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同療效患者化療前、化療18 周后血清bFGF、VEGF 水平比較（μg/L，）

注：bFGF 為堿性成纖維細(xì)胞生長因子；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；與完全緩解比較，aP＜0.05；與部分緩解比較，bP＜0.05

3.6 宮頸癌患者化療前血清bFGF、VEGF 水平與預(yù)后的關(guān)系 隨訪2 年，宮頸癌患者生存52 例，死亡10 例。以化療前血清bFGF 水平平均值106.52μg/L為界分為bFGF 高水平組27 例（≥106.52μg/L）和bFGF 低水平組35 例（＜106.52μg/L），以化療前血清VEGF 水平平均值231.74μg/L 為界分為VEGF 高水平組24 例（≥231.74μg/L）和VEGF 低水平組38 例（＜231.74μg/L）；bFGF 低水平組生存率94.29%（33/35）顯著高于bFGF 高水平組70.37%（19/27）（χ2=7.040，P=0.008）；VEGF 低水平組生存率94.74%（36/38）顯著高于VEGF 高水平組66.67%（16/24）（χ2=9.319，P=0.002）。見圖1。

圖1 bFGF、VEGF 高水平組和低水平組生存曲線比較

4 討論

宮頸癌的發(fā)生可能是癌基因激活、抑癌基因缺失和生長因子及其受體共同參與的結(jié)果[8]。bFGF 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)形成新血管作用，還具有較強(qiáng)的促進(jìn)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、增殖、凋亡及轉(zhuǎn)化有關(guān)[9-10]。作為腫瘤血管形成中重要的促血管形成調(diào)控因子，bFGF 已被證實(shí)在多種惡性腫瘤患者中高表達(dá)，與腫瘤發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[11-12]。研究報(bào)道，宮頸癌組織bFGF 水平高于正常宮頸組織，bFGF 水平與宮頸癌腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。

VEGF 是一類由細(xì)胞分泌的刺激血管及淋巴微管形成的生長因子，在組織氧供應(yīng)不足時(shí)發(fā)揮重要作用。實(shí)體腫瘤發(fā)展過程可導(dǎo)致癌細(xì)胞缺氧凋亡或壞死，因此腫瘤會刺激分泌大量VEGF 促進(jìn)新生血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[14]。VEGF 與基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）在宮頸癌中呈高水平表達(dá)，血清VEGF、MMP-9 水平越高，則患者預(yù)后越差[15-16]。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者血清VEGF 水平顯著高于體檢健康女性，說明血清VEGF 水平在宮頸癌變及健康組織表達(dá)有差異性。臨床分期越高、腫瘤分化程度越低的宮頸癌患者化療前血清VEGF 水平越高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者化療前血清VEGF水平較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者高，說明宮頸癌患者的臨床分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清VEGF 水平密切相關(guān)。本研究血清VEGF 水平與宮頸癌化療療效關(guān)系結(jié)果顯示，化療前和化療18 周后完全緩解、部分緩解、病情進(jìn)展患者血清VEGF 水平均依次升高，部分緩解患者化療18 周后血清VEGF 水平較化療前降低，說明患者血清VEGF 水平越低化療療效越好。2 年隨訪結(jié)果顯示，VEGF 高水平宮頸癌患者生存率顯著低于VEGF 低水平患者，表明宮頸癌患者血清VEGF 水平越低預(yù)后越好。

綜上所述，宮頸癌患者血清bFGF、VEGF 水平與臨床分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療敏感性及預(yù)后密切相關(guān)，血清bFGF、VEGF 水平對診斷及預(yù)測宮頸癌療效及預(yù)后具有重要意義。