原發(fā)性肝癌患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平與TACE治療預(yù)后的關(guān)系

【摘要】目的探索血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、胸苷激酶1（TK1）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）對原發(fā)性肝癌患者經(jīng)肝動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（TACE）治療預(yù)后的預(yù)測價值。方法選取2019年10月至2022年10月接受TACE治療的172例原發(fā)性肝癌患者作為癌癥組，同期選擇156例健康體檢者作為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清HIF-1α、TK1水平，采用全自動分析儀檢測血清γ-GT水平；分析血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平與患者臨床病理特征的關(guān)系；對原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的影響因素進行單因素及多因素分析；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HIF-1α、TK1、γ-GT檢測對原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的預(yù)測價值。結(jié)果癌癥組患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平高于對照組（P<0.001），患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平與血管侵犯、腫瘤直徑及病灶數(shù)目相關(guān)（P<0.05或0.001）；血清HIF-1α、TK1、γ-GT是患者預(yù)后不良的影響因素（P<0.05或0.001）；血清HIF-1α、TK1、γ-GT聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后不良的ROC曲線下面積（AUC）顯著大于HIF-1α單獨預(yù)測的AUC（Z=2.712，P=0.007），TK1單獨預(yù)測的AUC（Z=3.642，P＜0.001），γ-GT單獨預(yù)測的AUC（Z=3.347，P＜0.001）。結(jié)論原發(fā)性肝癌患者TACE治療后血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平升高，聯(lián)合檢測其水平對患者預(yù)后不良具有較好的預(yù)測價值。

【關(guān)鍵詞】缺氧誘導(dǎo)因子-1α；胸苷激酶1；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；原發(fā)性肝癌；經(jīng)肝動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)

中圖分類號：R735.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.08.010

Relationship between serum levels of HIF-1α， TK1， and γ-GT and the

prognosis of TACE treatment in patients with primary liver cancer

GONG Ruixiang， CAO Zhenzhen， YANG Libing， XU Yacong， SUN Rong， LIU Jiayao， PAN Zijun， MENG Tong

（Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Henan University， Kaifeng 475001， Henan， China）

【Abstract】ObjectiveTo explore the predictive value of serum hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）， thymidine kinase 1（TK1）， and γ-glutamyltransferase （γ-GT） for the prognosis of patients with primary liver cancer undergoing transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Methods172 patients with primary liver cancer who received TACE treatment from October 2019 to October 2022 were selected as cancer group， and 156 healthy individuals who underwent physical examinations during the same period were selected as control group. Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect serum HIF-1α and TK1 levels， and a fully automatic analyzer was used to detect serum γ-GT level. Relationship between the serum levels of HIF-1α， TK1， and γ-GT and the clinical and pathological characteristics of patients was analyzed. Univariate and multivariate analysis were carried out on the influencing factors of poor prognosis after TACE treatment in patients with primary liver cancer. In addition， receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the detection of serum HIF-1α， TK1， and γ-GT for predicting poor prognosis in patients with primary liver cancer after TACE treatment. ResultsThe serum levels of HIF-1α， TK1， and γ-GT in the cancer group were higher than those in the control group（P<0.001）， and the serum levels of HIF-1α， TK1， and γ-GT in cancer patients were correlated with vascular invasion， tumor diameter， and lesion number （P<0.05 or 0.001）. Serum HIF-1α， TK1， and γ-GT were influencing factors for the poor prognosis of the patients （P<0.05 or 0.001）. The ROC area under the curve （AUC） predicted by the combination of serum HIF-1α， TK1， and γ-GT for poor prognosis was significantly larger than that predicted by HIF-1α alone （Z=2.712， P=0.007）， TK1 alone （Z=3.642， P<0.001）， and γ-GT alone （Z=3.347， P<0.001）. ConclusionAfter TACE treatment， the serum levels of HIF-1α， TK1， and γ-GT in patients with primary liver cancer increase， and combined detection of these levels has good predictive value for poor prognosis in patients.

【Keywords】hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）; thymidine kinase 1（TK1）; γ-glutamyltransferase （γ-GT）; primary liver cancer; transcatheter arterial chemoembolization （TACE）

原發(fā)性肝癌是一種常見的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤，通常早期不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。大多數(shù)患者在確診時，病情已經(jīng)發(fā)展到了中晚期階段，導(dǎo)致預(yù)后效果不佳［1］。目前，經(jīng)肝動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（TACE）是治療原發(fā)性肝癌的主要方法之一。該技術(shù)通過切斷腫瘤的血液供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡［2］。盡管有研究顯示TACE能夠延長中晚期肝癌患者的生存期，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，使得患者的生存率仍然令人擔(dān)憂［3］。因此，能夠早期預(yù)測TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并及時進行干預(yù)，對于提高患者的生存率和改善預(yù)后具有至關(guān)重要的意義。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α， HIF-1α）是一種與腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子［4］。胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）作為肝癌的生物標(biāo)志物，在患者血清中的水平往往會上升［5］。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）主要由肝臟分泌，在原發(fā)性肝癌發(fā)生時，γ-GT的水平會異常升高［6］。目前，關(guān)于聯(lián)合檢測血清中HIF-1α、TK1、γ-GT水平以預(yù)測原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后情況的研究尚不充分。本研究正是基于這一背景，旨在探索并為原發(fā)性肝癌患者TACE治療后的預(yù)后評估提供早期的參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取接受TACE治療的172例原發(fā)性肝癌患者（2019年10月至2022年10月）作為癌癥組，同期選擇156例健康體檢者作為對照組。其中癌癥組男性108例，女性64例，平均年齡（52.67±5.34）歲；對照組男性90例，女性66例，平均年齡（52.64±5.22）歲，兩組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌；②患者符合TACE手術(shù)指征；③意識清晰，依從性好，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過肝癌治療；②伴隨其他腫瘤或既往存在惡性腫瘤；③伴隨感染性疾??；④伴隨凝血功能障礙。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢人員均簽署知情同意書。另收集癌癥組患者Child-Pugh分級、血管侵犯、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平、腫瘤直徑、病灶數(shù)目等資料進行分析。

1.2研究方法

1.2.1TACE治療由同一位醫(yī)師對癌癥患者執(zhí)行TACE治療，采用Seldinger技術(shù)對股動脈進行穿刺操作，隨后進行動脈造影，以觀察患者的血液供應(yīng)情況及病灶的尺寸。接著，利用微導(dǎo)絲引導(dǎo)微導(dǎo)管精確選擇腫瘤的供血動脈，隨后注入由化療藥物和碘油混合而成的乳化液［7］。

1.2.2主要試劑及儀器HIF-1α、TK1酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（貨號：CSB-E12112H、CSB-E14261H）購自武漢華美生物工程有限公司，Synergy LX酶標(biāo)儀購自北京質(zhì)研科技有限公司，DI-602全自動分析儀購自南京貝登醫(yī)療股份有限公司，DW-86L729超低溫冰箱購自上海霈振儀器設(shè)備有限公司。

1.2.3標(biāo)本采集及實驗方法在患者接受TACE治療后的第14天（對照組則在體檢日），采集空腹靜脈血3 mL，將血液樣本置于聚乙烯（PE）管中。在室溫條件下進行離心處理，時長為10分鐘（轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/分鐘），隨后分離血清。將分離出的血清樣本存放在-80 ℃的冰箱中，以備后續(xù)使用。利用ELISA試劑盒來檢測血清中的HIF-1α和TK1水平，使用全自動分析儀測定血清中的γ-GT水平，操作過程中需嚴(yán)格遵守試劑盒說明書的指導(dǎo)。

1.2.4隨訪在對患者進行為期一年的跟蹤隨訪中，隨訪的截止日期定于2023年10月31日。隨訪的方式包括住院復(fù)查和門診復(fù)查兩種?；颊咴谛g(shù)后1個月、3個月、6個月、9個月和12個月進行復(fù)查。復(fù)查項目涵蓋肝臟超聲、肝功能以及AFP水平的檢測。若患者出現(xiàn)疑似復(fù)發(fā)的癥狀，將進行肝動脈造影、腹部CT掃描和磁共振成像（MRI）檢查。若患者的AFP水平持續(xù)一個月超過400 μg/L，并且影像學(xué)檢查顯示出典型的肝癌特征，則判定該患者復(fù)發(fā)［8］。在此次隨訪中，共有49例患者被判定為復(fù)發(fā)或因肝癌死亡，均歸類為預(yù)后不良。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。通過多因素logistic回歸分析，探討影響原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的因素。利用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清HIF-1α、TK1、γ-GT檢測在預(yù)測原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的價值，并通過Z檢驗比較聯(lián)合預(yù)測與單獨預(yù)測的ROC曲線下面積（AUC）。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平比較與對照組相比，癌癥組患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平升高（P<0.001）。見表1。

2.2血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平與患者臨床病理特征的關(guān)系癌癥組患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平在年齡、性別、Child-Pugh分級、術(shù)前AFP水平等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。發(fā)生血管侵犯、腫瘤直徑＞5 cm、病灶數(shù)目≥2個的患者血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平高于未發(fā)生血管侵犯、腫瘤直徑≤5 cm、病灶數(shù)目1個的患者（P<0.05或0.001）。見表2。

2.3原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的單因素分析與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組發(fā)生血管侵犯、病灶數(shù)目≥2個的人數(shù)增加（P<0.05或0.01），血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平升高（P<0.001）。見表3。

2.4多因素logistic分析原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的影響因素以患者是否發(fā)生預(yù)后不良為因變量（是=1，否=0），以血管侵犯、病灶數(shù)目、血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平為自變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清HIF-1α、TK1、γ-GT是原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的影響因素（P＜0.05或0.001）。見表4。

2.5血清HIF-1α、TK1、γ-GT檢測對原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后不良的預(yù)測價值HIF-1α單獨預(yù)測患者預(yù)后不良的AUC為0.821；TK1單獨預(yù)測的AUC為0.787；γ-GT單獨預(yù)測的AUC為0.805；聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后不良的AUC為0.910。聯(lián)合預(yù)測的AUC顯著大于HIF-1α單獨預(yù)測的AUC（Z=2.712，P=0.007），TK1單獨預(yù)測的AUC（Z=3.642，P＜0.001），γ-GT單獨預(yù)測的AUC（Z=3.347，P＜0.001）。見表5，圖1。

3討論

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居高不下，包含繼發(fā)性肝癌及原發(fā)性肝癌兩大類。原發(fā)性肝癌起源于肝臟的間葉組織或上皮細(xì)胞，對患者的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅［9］。隨著社會的進步，人們的飲食習(xí)慣經(jīng)歷了顯著的變化，導(dǎo)致肝癌患者的年齡層逐漸降低。原發(fā)性肝癌在早期往往缺乏明顯的癥狀，許多患者在確診時已經(jīng)錯過了最佳的手術(shù)治療時機，因此，TACE治療成為主要的治療手段。然而，TACE治療后的復(fù)發(fā)率較高，患者的預(yù)后并不理想［10］。因此，對TACE治療后的患者進行預(yù)后情況的早期預(yù)測，對于臨床及時采取有效的干預(yù)措施至關(guān)重要，這不僅能夠提高患者的生存率，還能改善他們的預(yù)后狀況，提升生活質(zhì)量。本研究旨在探討血清HIF-1α、TK1、γ-GT在評估原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預(yù)后情況中的診斷價值，期望能為臨床評估患者預(yù)后提供有價值的參考依據(jù)。

HIF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧環(huán)境下仍能特異性地保持活性。它能夠促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖，與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)［11］。在肝細(xì)胞癌、胰腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，HIF-1α的水平異常升高，這與患者的疾病進展存在關(guān)聯(lián)［12］。肝細(xì)胞癌患者在接受TACE后，若術(shù)前血清HIF-1α水平較高，則預(yù)后較差［13］，該指標(biāo)單獨預(yù)測預(yù)后不良的特異性較高。本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者在接受TACE治療后，血清HIF-1α水平上升，細(xì)胞的快速增殖可能會導(dǎo)致缺氧。據(jù)此推測，HIF-1α可能是通過反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況，間接地反映了患者的預(yù)后狀況。

TK1是肝癌標(biāo)志物之一，其在肝癌患者血液中的水平通常會異常升高，這一點在多項研究中得到了證實［14-15］。甄珍等人的研究［16］進一步表明，在接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者中，血清TK1水平的升高可以作為評估TACE治療效果及預(yù)測患者復(fù)發(fā)的指標(biāo)。在本研究中，經(jīng)過14天治療后，原發(fā)性肝癌患者的血清TK1水平顯著高于未患病的對照組。此外，預(yù)后較差的患者其血清TK1水平也高于預(yù)后較好的患者。由于TK1是嘧啶核苷酸補救途徑中的關(guān)鍵酶，高水平的TK1可能促進細(xì)胞增殖，因此，TK1的水平可能通過反映細(xì)胞增殖活動間接提示患者的預(yù)后狀況。

γ-GT在肝臟中的濃度較高，這使其成為診斷原發(fā)性肝癌的有效指標(biāo)［17］。射頻消融術(shù)作為治療原發(fā)性肝癌的一種方法，已被證實能夠降低患者血清中的γ-GT水平［18］。馮丹等人［19］的研究表明，存活期不足6個月的晚期肝癌患者的血清γ-GT水平顯著高于存活期超過2年的患者。本研究的發(fā)現(xiàn)進一步支持了這一觀點，即治療后預(yù)后較差的原發(fā)性肝癌患者血清γ-GT水平高于預(yù)后良好的患者，這提示血清γ-GT水平可以作為評估患者預(yù)后的一個重要指標(biāo)。

本研究揭示了血清HIF-1α、TK1、γ-GT水平與血管侵犯、腫瘤直徑及病灶數(shù)目之間的關(guān)聯(lián)，提示這些血清標(biāo)志物可能與原發(fā)性肝癌患者的病情進展有關(guān)。通過多因素分析，我們確認(rèn)血清HIF-1α、TK1、γ-GT是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，這進一步強調(diào)了利用這些血清標(biāo)志物評估患者預(yù)后的潛力。目前，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測正日益受到重視，然而，依賴單一血清指標(biāo)的檢測存在一定的局限性。相比之下，多項指標(biāo)聯(lián)合檢測顯示出更高的科學(xué)價值［20］。本研究將血清HIF-1α、TK1、γ-GT聯(lián)合起來，預(yù)測原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE治療后預(yù)后不良的AUC值達(dá)到0.910，這一數(shù)值顯著超過了單獨使用任一指標(biāo)的預(yù)測能力，從而證明了聯(lián)合預(yù)測的更高價值和重要性。盡管AFP是一種與人體發(fā)育密切相關(guān)的糖蛋白，在惡性腫瘤患者中表達(dá)上調(diào)，但本研究中AFP水平與患者預(yù)后無顯著關(guān)聯(lián)，這與部分文獻(xiàn)［18］的發(fā)現(xiàn)存在差異。我們推測，這可能是由于研究樣本量不足導(dǎo)致偏差。因此，未來的研究將通過大規(guī)模、多中心的試驗來驗證這些結(jié)果。

綜上所述，對于原發(fā)性肝癌患者而言，在接受TACE治療后，血清中HIF-1α、TK1和γ-GT的水平呈現(xiàn)上升趨勢。通過聯(lián)合檢測這些生物標(biāo)志物的水平，可以有效地預(yù)測患者預(yù)后不佳的風(fēng)險。然而，本研究存在一定的局限性：首先，研究樣本僅包括172例患者，數(shù)量相對較少；其次，僅分析了患者術(shù)后14天的血清樣本；最后，對患者的隨訪時間僅為一年。未來的研究將致力于增加樣本量，并完善試驗設(shè)計，以便對試驗結(jié)果進行更深入的驗證和分析。參考文獻(xiàn)［1］ LI X， RAMADORI P， PFISTER D， et al. The immunological and metabolic landscape in primary and metastatic liver cancer［J］. Nat Rev Cancer， 2021，21（9）：541-557.

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（收稿日期：2024-01-24修回日期：2024-03-28）

（編輯：梁明佩）