原發(fā)性膽汁性膽管炎藥物治療的基本觀念及進(jìn)展

金倩雯， 涂傳濤

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市肝病研究所， 上海 200032)

原發(fā)性膽汁性膽管炎藥物治療的基本觀念及進(jìn)展

金倩雯， 涂傳濤

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市肝病研究所， 上海 200032)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種原因不明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其特征性表現(xiàn)為高特異性的血清抗線粒體抗體和免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞性炎癥，從而導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥與纖維化，最終發(fā)展為肝硬化及肝衰竭。熊去氧膽酸(UDCA)是目前唯一公認(rèn)的用于治療PBC的藥物，推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，UDCA治療獲得生化應(yīng)答患者的生存率可明顯改善。然而，大約40%的PBC患者對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答，這部分存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者亟需其他藥物治療?；诮昱R床研究資料與指南，總結(jié)了目前PBC藥物治療的基本觀念及最新進(jìn)展，并展望正在臨床試驗(yàn)的治療新藥，以期為UDCA治療應(yīng)答欠佳的PBC患者帶來(lái)新的希望。

肝硬化， 膽汁性； 膽汁淤積； 治療； 熊去氧膽酸； 奧貝膽酸； 綜述

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種原因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其病理特征主要為肝內(nèi)小膽管非化膿性進(jìn)行性破壞性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁流形成障礙，出現(xiàn)慢性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)與生化異常，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化及肝功能衰竭[1-3]。PBC的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明其發(fā)生與環(huán)境、免疫及遺傳因素有關(guān)[1,3]。PBC多發(fā)生于40～60歲的中年女性，女性與男性患者比例約為10∶1[1]。PBC呈世界范圍性發(fā)病，不同種族間的發(fā)病率存在一定差異，估計(jì)每年的患病率為1.91/10萬(wàn)人～40.2/10萬(wàn)人[1，3]。PBC有家族遺傳傾向，患者一級(jí)親屬的患病率高于普通人群(比值比=11)，尤其以PBC女性患者的女兒相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高[1]。近年國(guó)內(nèi)的發(fā)病率有增加的趨勢(shì)，可能與臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提高以及健康體檢普及有關(guān)[4]。

PBC早期可無(wú)癥狀，或僅有瘙癢和(或)血清ALP增高。血清免疫球蛋白IgM升高和抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性是本病的特征性免疫學(xué)標(biāo)志[1，4]。PBC的自然史大致分為4個(gè)階段[5]。第1階段為臨床前期：僅發(fā)現(xiàn)AMA陽(yáng)性，生化指標(biāo)正常；第2階段為無(wú)癥狀期：可有生化指標(biāo)異常，但缺乏明顯臨床癥狀；第3階段為癥狀期：具有乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀，生化指標(biāo)明顯異常；第4階段為失代償期：出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。常以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，當(dāng)TBil達(dá)到34.2 μmol/L，平均生存時(shí)間為4年；當(dāng)TBil達(dá)到103 μmol/L則標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時(shí)間僅2年。藥物治療是PBC最基本的治療措施，熊去氧膽酸(UDCA)是目前推薦的一線治療藥物[1-2，6]。對(duì)大多數(shù)早期PBC患者經(jīng)足量的UDCA治療能獲得生化應(yīng)答，從而改變疾病的自然病程，阻止疾病進(jìn)展，最終改善預(yù)后[1，6-7]。但仍有大約40%的患者不能獲得應(yīng)答而需要聯(lián)合其他藥物治療。因此，PBC藥物治療仍面臨一些問(wèn)題與挑戰(zhàn)。基于最新的臨床研究文獻(xiàn)，現(xiàn)就目前PBC藥物治療的基本觀念與進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 治療的基本思路與選擇

PBC的處理基于以下思路：(1)是否需要治療？目前認(rèn)為除了臨床前期的患者，一旦確診PBC就應(yīng)進(jìn)行治療[1-2，6，8]。(2)如何治療？藥物治療是最基本的措施。PBC臨床二期、三期患者應(yīng)給予足量的UDCA長(zhǎng)期治療，當(dāng)單用UDCA不能獲得完全應(yīng)答時(shí)，應(yīng)考慮其他藥物聯(lián)合治療。對(duì)于四期患者在UDCA等藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮作肝移植前評(píng)估，尤其是TBil進(jìn)行性升高(超過(guò)103 μmol/L)的終末期患者[1,6]；對(duì)肝移植后的患者需進(jìn)行密切隨訪，預(yù)防復(fù)發(fā)。(3)如何判斷藥物治療的有效性？通常根據(jù)臨床癥狀和生化應(yīng)答來(lái)評(píng)估UDCA治療效果及對(duì)預(yù)后不良高?；颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，從而指導(dǎo)或調(diào)整藥物治療方案[1-3,7]。(4)對(duì)癥處理及防治膽汁淤積相關(guān)并發(fā)癥[1]。

2 熊去氧膽酸(UDCA)

2.1 UDCA：從分子機(jī)制到臨床應(yīng)用 UDCA最早從熊的膽汁中分離出來(lái)，為鵝去氧膽酸(正常膽汁中的初級(jí)膽汁酸)7-β-羥基差向異構(gòu)體，占正常膽汁池的1%～3%，相對(duì)其他膽汁酸更具親水性[3,8]。其發(fā)揮作用的主要分子機(jī)制在于[8-10]：(1)抑制膽汁酸的重吸收，促進(jìn)膽汁酸分泌，這可能與其具有Ca2+激動(dòng)劑作用從而活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子、激活蛋白激酶C(cPKCα)和MAPK有關(guān)；同時(shí)UDCA作為無(wú)毒性膽汁酸替代內(nèi)源性毒性膽汁酸，從而改善膽汁酸池，抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用。(2)具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，UDCA通過(guò)活化糖皮質(zhì)激素受體，抑制促炎癥介質(zhì)的生成；降低PBC患者Ⅰ類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體表達(dá)，體外抑制IFNγ誘導(dǎo)Ⅱ類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體的活化，還可以調(diào)節(jié)Toll樣受體4和Toll樣受體9信號(hào)分子途徑。(3)保護(hù)線粒體功能和完整性，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急，抑制膽汁酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞和膽管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。(4)促進(jìn)膽道HCO3-分泌，從而通過(guò)穩(wěn)固“膽汁HCO3-保護(hù)傘(biliary HCO3-umbrella)”，來(lái)避免非極性疏水膽汁酸損傷膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。

綜合分析以往臨床應(yīng)用UDCA治療PBC的文獻(xiàn)，絕大部分研究證實(shí)UDCA能夠顯著降低PBC患者血清TBil、ALP和IgM水平，并獲得不同程度的組織學(xué)改善(如碎屑樣壞死和纖維化)[8，10-12]；延緩食管曲張靜脈和腹水的形成以及推遲肝移植時(shí)間[13]；延緩病程向終末期肝病進(jìn)展，降低肝移植的必要性或提高無(wú)移植患者的生存率[7，10，12-18]。多項(xiàng)關(guān)于UDCA治療PBC的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)臨床資料中，6項(xiàng)最大型的試驗(yàn)均使用13～15 mg·kg-1·d-1UDCA治療，持續(xù)時(shí)間為2～6年，結(jié)果均顯示UDCA治療耐受性良好，獲得完全生化應(yīng)答的患者病程進(jìn)展得以延緩[12，14-21]。早期應(yīng)用UDCA的生化應(yīng)答與長(zhǎng)期預(yù)后(發(fā)展至肝衰竭或肝硬化)明顯優(yōu)于晚期[15-17,21]；另有研究[22]中比較了UDCA不同劑量的應(yīng)答和預(yù)后結(jié)果，提示13～15 mg·kg-1·d-1優(yōu)于5～7 mg·kg-1·d-1和23～25 mg·kg-1·d-1。

因此，2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)診療指南推薦UDCA作為PBC治療的一線藥物，一經(jīng)確診應(yīng)立即啟動(dòng)治療；推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，分次服用或一次頓服。通常，合并肝、腎疾病時(shí)不需調(diào)整劑量，若可耐受應(yīng)長(zhǎng)期乃至終身應(yīng)用[1,6,8]。

2.2 如何評(píng)估UDCA治療效果 目前建立了多種評(píng)價(jià)UDCA治療效果的標(biāo)準(zhǔn)，這些生化應(yīng)答與患者長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)[2,7]。各中心報(bào)道的評(píng)價(jià)指標(biāo)不盡相同(表1)[18-21,23-26]。例如，2006年P(guān)arés等[19]提出巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)UDCA治療1年后，ALP較基線水平下降>40%或恢復(fù)至正常水平。2008年Corpechot等[20]提出巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn): UDCA治療1年后，ALP≤3倍正常值上限(ULN)，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg /dl。2011年Corpechot等[21]提出的針對(duì)早期PBC(病理學(xué)分期為Ⅰ～Ⅱ期)的巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn): UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，TBil正常。最近一項(xiàng)以歐美8個(gè)國(guó)家4119例患者為研究對(duì)象的國(guó)際性多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始治療的年齡以及治療1年后的膽紅素、Alb、ALP、血小板計(jì)數(shù)是死亡和肝移植的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并據(jù)此建立了評(píng)估療效與指導(dǎo)治療的PBC全球評(píng)分(GLOBE score)，評(píng)分>0.30的PBC患者與匹配的健康對(duì)照組相比，無(wú)肝移植生存期明顯縮短[27]。

PBC治療的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)不一，但無(wú)論如何定義，大約30%～40%的患者對(duì)UDCA不完全應(yīng)答[2,8，10，27]。所謂的不完全應(yīng)答是指UDCA治療不能使肝酶降至正常和(或)延緩肝硬化形成。并基于預(yù)后進(jìn)行患者風(fēng)險(xiǎn)分層，從而決定進(jìn)一步治療方案[27]。

表1 對(duì)UCDA治療生化應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)

2.3 長(zhǎng)期治療安全性問(wèn)題 UDCA長(zhǎng)期治療的安全性高、依從性好，不良反應(yīng)少。文獻(xiàn)[1,22]報(bào)道UDCA長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、脫發(fā)、腹瀉或大便稀溏、以及胃腸脹氣，其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛和過(guò)敏等?；颊吆苌僖驀?yán)重的不良反應(yīng)而停藥，因此依從性良好[1]。少數(shù)患者應(yīng)用UDCA后瘙癢加重，可能是由于未從小腸吸收的UDCA在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌轉(zhuǎn)化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損傷。晚期患者應(yīng)用UDCA可能引起膽紅素的突然升高，因此建議失代償PBC患者應(yīng)用UDCA時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)病情的監(jiān)測(cè)，可以嘗試從小劑量開(kāi)始。UDCA對(duì)妊娠期患者也是安全的，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)定為B級(jí)，在妊娠各期均可繼續(xù)用藥[1]。但有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用本藥可出現(xiàn)胚胎毒性，因此，有主張妊娠早期婦女禁用，妊娠中、晚期婦女慎用。尚不明確本藥是否隨人類(lèi)乳汁排泄，哺乳期婦女慎用。

2.4 UDCA治療面臨的質(zhì)疑與挑戰(zhàn) 盡管UDCA是公認(rèn)的治療PBC的有效藥物并寫(xiě)入治療指南。但仍存在一些問(wèn)題與挑戰(zhàn)。

第一，能否真正延緩疾病進(jìn)展及降低病死率？盡管UDCA在明確改善肝生化指標(biāo)的同時(shí), 可降低AMA滴度和血清IgM水平以及減少部分免疫標(biāo)志物水平，但最初的RCT研究對(duì)于其能否延緩疾病進(jìn)程和降低病死率方面存在很大爭(zhēng)議。Meta分析也未能提供UDCA改善組織學(xué)及降低病死率的依據(jù)[11，28]。造成研究結(jié)論差異的主要原因在于：(1)PBC發(fā)病率低、病程長(zhǎng)、進(jìn)展緩慢甚至少數(shù)患者長(zhǎng)期處于靜止?fàn)顟B(tài)，個(gè)體差異明顯，給大規(guī)模的RCT研究帶來(lái)困難，結(jié)論也易偏差；(2)部分研究本身也存在缺陷，如觀察時(shí)間較短，多數(shù)研究只觀察2年；劑量不足及生化應(yīng)答性因素也未能考慮到研究中；(3)沒(méi)有依據(jù)病理分期進(jìn)行很好的分層研究，甚至晚期存在肝硬化及其并發(fā)癥患者也被納入；(4)沒(méi)有排除可能存在的免疫抑制狀態(tài)或合并其他自身免疫性疾病。

第二，肝硬化患者能否從治療中真正的獲益？目前認(rèn)為PBC早期應(yīng)用UDCA更有效，失代償期肝硬化患者不能從UDCA治療中獲益[15-16]。在一項(xiàng)多中心研究[15]中，基于初始血清膽紅素水平和肝臟組織學(xué)分期(Ⅰ期和Ⅱ期為早期，Ⅲ期和Ⅳ期為晚期)將患者分為4組，結(jié)果只有初始血清膽紅素水平<2.0 mg/dl且組織學(xué)分期為Ⅰ或Ⅱ期的患者獲益。另一項(xiàng)納入367例患者的臨床試驗(yàn)研究[16]中，治療隨訪36個(gè)月后，取配對(duì)的肝活組織檢查樣本并進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，當(dāng)總體進(jìn)行分析時(shí)，未見(jiàn)UDCA治療帶來(lái)獲益；但在肝組織學(xué)分期為Ⅰ期或Ⅱ期的患者中觀察到顯著獲益，包括膽管增生程度下降及匯管區(qū)周?chē)膲乃佬匝装Y病灶的進(jìn)展延緩。

第三，為什么部分患者對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答？目前對(duì)UDCA治療不應(yīng)答的具體機(jī)制尚未完全闡明[1-2，7，27]，但不完全應(yīng)答者病死率或無(wú)肝移植生存率低于普通健康人群[8，21，27]，其進(jìn)展至肝硬化和并發(fā)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，通過(guò)生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)或建立模型有效地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并基于危險(xiǎn)度分層決定或調(diào)整治療方案意義重大[1-3，7]。臨床實(shí)踐和研究發(fā)現(xiàn)影響患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答率的因素包括：(1)性別與年齡，相對(duì)女性患者，男性患者對(duì)UDCA應(yīng)答率的可能更低(72% vs 80%)[29]；診斷時(shí)年齡也影響應(yīng)答率，年齡<40歲的患者應(yīng)答率<50%，而>70歲的患者應(yīng)答率則為90%[7，29]。(2)患者依從性差和劑量不足。(3)患者重疊自身免疫性肝炎也可導(dǎo)致UDCA治療不完全應(yīng)答[7]，存在肝外自身免疫性疾病(如甲狀腺炎或Graves病)和下腹部疾病等。(4)重度界面性肝炎或病程晚期膽管缺失也是影響治療應(yīng)答的原因之一[7，15-16]。對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的患者，有些藥物在臨床研究中顯示出一定的療效，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用，但其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 奧貝膽酸(OCA)

近年OCA用于PBC治療的臨床研究最令人期待，OCA于2016年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人PBC的治療。OCA是一種半合成的內(nèi)源性鵝去氧膽酸的類(lèi)似物，可選擇性激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)，其活化的能力是內(nèi)源性鵝去氧膽酸的100倍[30-31]。FXR是一種核激素受體，廣泛分布于人體細(xì)胞，主要在消化道小腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和膽管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。OCA通過(guò)激活FXR進(jìn)而調(diào)控FXR的靶基因如短二聚體伴侶、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和特異性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(如BSEP、OSTα/β、MRP3和MRP4)等表達(dá)，最終調(diào)節(jié)膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡及其腸肝循環(huán)，在膽汁淤積的條件下，減少肝臟膽汁的產(chǎn)生，并促進(jìn)其排出，保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸毒性損傷[2,8,10,30-31]。此外，F(xiàn)XR激動(dòng)劑還具有明確抗炎和抗纖維化作用[30-31]。

前期臨床研究[30]顯示，OCA可明顯降低患者ALP、TBil、GGT及ALT水平。此外，OCA也降低患者HDL-C、IgM和CRP水平[30]。但瘙癢副作用常見(jiàn)，尤其是高劑量組(50 mg/d)的發(fā)生率達(dá)80%，瘙癢的嚴(yán)重程度以及瘙癢導(dǎo)致的服藥依從性差呈劑量依賴性[31]。不過(guò)，在后續(xù)的開(kāi)放標(biāo)簽研究中發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重瘙癢而停藥的僅占13%(10/78)，在最佳有效劑量10 mg/d的情況下，瘙癢的發(fā)生與安慰劑組無(wú)顯著差異[30]。在僅有的一項(xiàng)Ⅲ期PBC OCA國(guó)際有效性臨床研究(POISE)[31]中，患者被隨機(jī)分到安慰劑對(duì)照組、OCA 10 mg劑量組與OCA 5～10 mg劑量組(6個(gè)月后OCA劑量從5 mg/d 提高到10 mg/d)。經(jīng)過(guò)12個(gè)月的OCA治療后，OCA 10 mg劑量組與OCA 5～10 mg劑量組均達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，即ALP≤1.67×ULN且較基線水平降低≥15%，血清膽紅素也達(dá)到正常水平。POISE主要終點(diǎn)達(dá)標(biāo)情況：對(duì)照組僅10%，OCA 10 mg劑量組47%,OCA 5～10 mg劑量組46%(P<0.01)。對(duì)照組ALP較基線平均下降5%，而10 mg和5～10 mg OCA組分別降低39%和33%。另外，2個(gè)治療組其他生化指標(biāo)如GGT、ALT、AST和TBil均達(dá)到次要終點(diǎn)指標(biāo)水平(P<0.01)。同時(shí)，在試驗(yàn)過(guò)程中治療組HDL-C水平輕度降低，TG輕度升高，LDL-C無(wú)明顯變化[31]。POISE試驗(yàn)結(jié)果對(duì)PBC的治療意義重大，期望通過(guò)相應(yīng)生化指標(biāo)的改變，改善PBC的臨床結(jié)局。

總之，目前的研究結(jié)果證明OCA對(duì)UDCA不能獲得完全應(yīng)答的患者治療效果良好，可以明顯改善生化指標(biāo)。這一結(jié)果支持在UDCA治療不能獲得完全應(yīng)答的患者聯(lián)合應(yīng)用OCA。但是，OCA在長(zhǎng)期治療效果、能否延緩組織學(xué)進(jìn)展、改變疾病自然進(jìn)程以及最終改善臨床結(jié)局等問(wèn)題方面還有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

4 貝特類(lèi)藥物

貝特類(lèi)藥物(如苯扎貝特和非諾貝特)是一種用于高脂血癥患者的調(diào)脂藥。研究[2,8,32-35]表明貝特類(lèi)藥物作為核受體過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α激動(dòng)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸代謝應(yīng)用于PBC患者。具體機(jī)制包括：抑制肝臟膽汁酸的合成和促進(jìn)其分泌，增強(qiáng)膽汁酸的去毒性，誘導(dǎo)膽管MDR-3和MDR-1等表達(dá)，且具有抗炎作用[19,32-35]。既往多個(gè)小樣本量的研究[32-35]提示，對(duì)UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者，聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用貝特類(lèi)藥物可明顯改善生化和免疫學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合治療提高患者的總體應(yīng)答率。有報(bào)道[36]對(duì)UDCA單藥治療無(wú)應(yīng)答的PBC患者聯(lián)合非諾貝特(200 mg/d)治療22.8個(gè)月后，89%的患者ALP和IgM水平下降。近期一項(xiàng)Meta分析[35]表明，UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP、GGT、IgM及TG的水平，聯(lián)合治療組獲得的生化應(yīng)答率(Toronto標(biāo)準(zhǔn))明顯高于單一應(yīng)用UDCA組(41% vs 7%，P=0.000 1)，能夠提高代償期和無(wú)移植患者的生存率，但22%的患者因副作用(以腹痛和肌痛常見(jiàn))而中止非諾貝特治療。

早前另一項(xiàng)Meta分析[37]則評(píng)價(jià)了UDCA 聯(lián)合苯扎貝特在治療未獲得生化應(yīng)答的PBC患者中的價(jià)值，認(rèn)為聯(lián)合治療可改善ALP、GGT、ALT、IgM、TG及TC水平，但對(duì)皮膚瘙癢和病死率無(wú)明顯改善，且苯扎貝特組不良反應(yīng)高于對(duì)照組。這一結(jié)論與近期報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[33]結(jié)果一致，UDCA聯(lián)合苯扎貝特雖然可以改善血清ALP水平及PBC Mayo評(píng)分，但與UDCA單藥治療組相比，生存率無(wú)顯著差異，甚至病死率有增加趨勢(shì)。此外，聯(lián)合用藥組肌酐水平明顯升高[33]。但該研究樣本量小，且局限于合并血脂異?；颊?，因此其結(jié)論還不能令人信服[33]。一項(xiàng)關(guān)于苯扎貝特治療對(duì)UDCA不完全應(yīng)答患者的大型Ⅲ期RCT研究(NCT01654731)正在進(jìn)行，將明確苯扎貝特在PBC治療中的價(jià)值。

5 免疫抑制劑

由于PBC的發(fā)病機(jī)制與免疫介導(dǎo)有關(guān)，理論上免疫抑制劑應(yīng)該有效。目前的臨床研究[1-2,6]提示，免疫抑制劑治療PBC效果不肯定，不能作為PBC的常規(guī)用藥，更不主張單獨(dú)應(yīng)用。只有在UDCA治療不能獲得完全生化應(yīng)答時(shí)，可嘗試聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。近年，一些具有較高器官靶向性、較低不良反應(yīng)的新型免疫抑制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證其療效[2-3,8]。主要的免疫抑制劑包括：(1)糖皮質(zhì)激素。臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議，認(rèn)為早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素能改善肝功能及免疫狀態(tài)，但不能延緩PBC病程進(jìn)展?？诜滦吞瞧べ|(zhì)激素布地萘德聯(lián)合UDCA治療PBC報(bào)道[3，6，8]較多，對(duì)早期PBC患者聯(lián)合治療在改善肝組織學(xué)及肝功能方面優(yōu)于UDCA加安慰劑。近期完成的一項(xiàng)為期3年的多中心開(kāi)放性RCT研究[2]共納入77例患者(剔除8例)，其中37例接受UDCA(15 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合布地萘德(6 mg/d)治療，與單用UDCA(32例)相比，聯(lián)合治療能夠顯著改善肝組織學(xué)指標(biāo)，阻止肝纖維化進(jìn)展，副作用明顯減少。因此聯(lián)合布地萘德治療對(duì)未達(dá)到肝硬化階段的癥狀期PBC患者可能有益，但對(duì)于早期無(wú)癥狀期PBC患者，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加糖尿病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于明確肝硬化和門(mén)靜脈高壓的患者，因可能導(dǎo)致門(mén)靜脈血栓形成等副作用也不考慮聯(lián)合應(yīng)用布地萘德[2,6,8]。(2)甲氨喋呤。曾有報(bào)道低劑量口服甲氨喋呤可改善PBC患者的癥狀和肝臟組織學(xué)，但隨后的幾項(xiàng)研究提示單用甲氨喋呤僅有輕微作用，對(duì)病死率或肝移植率均無(wú)顯著提高。(3)秋水仙堿。盡管具有免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化作用，但多數(shù)研究報(bào)道秋水仙堿治療PBC無(wú)效。一項(xiàng)納入631例患者的Meta分析[38]也表明，秋水仙堿對(duì)PBC患者肝臟生化指標(biāo)、并發(fā)癥的發(fā)生、病死率、肝移植的需求等均無(wú)改善。(4)其他。環(huán)孢素A、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、青酶胺等效果也不肯定，臨床很少應(yīng)用?？傊@些免疫抑制劑對(duì)PBC療效甚微或無(wú)效，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯，不推薦作為PBC的常規(guī)用藥[6]。

6 小分子靶向多肽或單克隆抗體

近年，小分子多肽靶向治療免疫相關(guān)性疾病為研究熱點(diǎn)，用于PBC試驗(yàn)性治療的小分子多肽或單克隆抗體包括：(1)抗-CD20/利妥昔單抗。利妥昔單抗通過(guò)補(bǔ)體、抗體依賴性和細(xì)胞毒性作用，選擇性損耗B淋巴細(xì)胞，可顯著減少自身抗體的產(chǎn)生。有研究[2，35，39]報(bào)道利妥昔單抗可暫時(shí)性、小幅度降低PBC患者血清ALP、IgM、AMA水平，但其長(zhǎng)期獲益有待大規(guī)模的RCT研究證實(shí)。(2)抗-IL-12/優(yōu)特克單抗。基于IL-12相關(guān)基因與PBC關(guān)系密切，可作為PBC治療的潛在靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)IL-12信號(hào)通路及其受體或可能使PBC患者獲益[2，35，40]。然而在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，優(yōu)特克單抗治療UDCA應(yīng)答不完全的患者僅可獲得最小程度的血清學(xué)改善。(3)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4/阿巴西普。PBC的發(fā)病機(jī)制有自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞參與，而T淋巴細(xì)胞需要CD28的共刺激信號(hào)的支持[2，35，40]。融合蛋白阿巴西普能夠與抗原遞呈細(xì)胞上CD28配體CD80、CD86結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)。目前一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿巴西普治療PBC有效性與安全性的研究(NCT02078882)正在進(jìn)行中。(4)抗-CXCL10。CXCL10及其受體CXCR3參與包括PBC在內(nèi)的多種自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制[2-3]。PBC患者的血清CXCL10水平及表達(dá)CXCR3的外周血細(xì)胞頻率均高于健康對(duì)照。然而，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究中(40例)，CXCL10單克隆抗體NI-0801因缺乏明顯的生化指標(biāo)改善而提前終止。

7 移植后藥物治療與隨訪

肝移植是終末期PBC或繼發(fā)于PBC的頑固癥狀的唯一有效治療方法[1，41]。肝移植除了提高生存率外，移植后患者瘙癢和疲勞等癥狀可迅速緩解，骨質(zhì)疏松明顯減輕，生活質(zhì)量明顯改善，免疫狀況和生化指標(biāo)也得到顯著改善。歐洲移植中心[41]報(bào)道1998-2001年間400例接受肝移植術(shù)的PBC患者1、5和10年的存活率分別為83%、77%和69%；短期內(nèi)(6個(gè)月)死亡的主要原因是多器官功能衰竭和敗血癥；大約17%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間3年[41-42]。移植后10年，50%的患者血清AMA陽(yáng)性，組織學(xué)上提示有PBC復(fù)發(fā)，但在中期極少引起臨床癥狀[41-42]。

PBC移植后需要長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，密切隨訪。環(huán)孢素A和他克莫司對(duì)預(yù)防PBC移植后復(fù)發(fā)有一定療效，且環(huán)孢素A優(yōu)于他克莫司。近期一項(xiàng)研究[42]報(bào)道UDCA對(duì)術(shù)后患者有益,能降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。再次出現(xiàn)乏力和瘙癢不能作為復(fù)發(fā)的依據(jù)，復(fù)發(fā)診斷必須符合3點(diǎn)：(1)PBC肝移植患者；(2)持續(xù)AMA陽(yáng)性；(3)組織學(xué)上符合PBC[2]。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)PBC患者仍可選用UDCA治療。

8 總結(jié)與展望

總之，藥物治療是PBC治療的前提與基礎(chǔ)，UDCA仍為目前推薦的一線治療藥物。對(duì)于確診的PBC患者，主張?jiān)缙?、足量、長(zhǎng)期甚至終身UDCA治療。盡管如此，仍有40%左右的患者對(duì)單一UDCA治療無(wú)應(yīng)答，這一部分患者的預(yù)后相對(duì)較差，對(duì)這部分高?；颊吣壳吧腥狈Υ_切的治療方案。同時(shí)，也缺乏早期識(shí)別此類(lèi)高?；颊叩目煽款A(yù)測(cè)指標(biāo)，但處于臨床試驗(yàn)階段的新藥如OCA和貝特類(lèi)藥物等有望為此類(lèi)患者治療帶來(lái)曙光。研發(fā)與評(píng)估針對(duì)不同信號(hào)通路的小分子靶向多肽可能為未來(lái)聯(lián)合治療方案提供新的選擇。

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引證本文：JIN QW, TU CT. Pharmacotherapy for primary biliary cholangitis: basic concepts and research advances[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1589-1594. (in Chinese) 金倩雯， 涂傳濤. 原發(fā)性膽汁性膽管炎藥物治療的基本觀念及進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1589-1594.

(本文編輯：葛 俊)

Pharmacotherapy for primary biliary cholangitis: basic concepts and research advances

JINQianwen,TUChuantao.

(DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,ShanghaiInstituteofLiverdiseases,Shanghai200032,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic progressive cholestatic liver disease of unknown etiology characterized by highly specific anti-mitochondrial antibody in serum and immune-mediated non-pyogenic destructive infection in the small intrahepatic bile ducts, which can lead to portal inflammation and fibrosis and finally progress to liver cirrhosis and liver failure. At present, ursodeoxycholic acid (UDCA) is the only drug approved for the treatment of PBC with a recommended dose of 13-15 mg·kg-1·d-1. There are significant improvements in the survival rate of patients achieving biochemical response after UDCA treatment. However, about 40% of PBC patients do not respond to UDCA, and such patients have a risk of disease progression and are in urgent need of other drugs. With reference to recent clinical studies and guidelines, this article summarizes the basic concepts and latest advances in pharmacotherapy for PBC, as well as the perspectives of new drugs in clinical trials, in order to bring new hopes to PBC patients with poor response to UDCA.

liver cirrhosis, biliary; cholestasis; therapy; ursodeoxycholic acid; obeticholic acid; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.039

2017-02-21；

2017-03-07。

金倩雯(1992-)，女，主要從事慢性肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。

涂傳濤，電子信箱：tu.chuantao@zs-hospital.sh.cn。

R575

A

1001-5256(2017)08-1589-06