氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛預(yù)處理對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激及Apelin的影響

郭瑞敏 范俊柏

【摘要】目的 探討氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛預(yù)處理對(duì)合并2型糖尿病患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激及apelin的影響。方法 選取擇期接受脊柱手術(shù)的患者100例，將其中的65例糖尿病患者隨機(jī)分為預(yù)處理組（32例）及空白對(duì)照組（33例），前者于麻醉誘導(dǎo)前10 min給予氟比洛芬酯注射液1.0 mg/kg預(yù)處理，后者行常規(guī)麻醉誘導(dǎo)，不予預(yù)處理。將35例非糖尿病患者作為正常對(duì)照組，不予預(yù)處理。觀察術(shù)前（T0）、術(shù)中1 h（T1）、術(shù)后1 h（T2）各時(shí)間點(diǎn)的血清apelin-13、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、丙二醛（MDA）、IL-6和血糖水平變化，同時(shí)比較手術(shù)前后1 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）。結(jié)果 3組患者AngⅡ、MDA、IL-6均呈現(xiàn)先上升（T0～T1）后回落（T1～T2）的趨勢(shì)，且上述指標(biāo)在T2均高于T0;而apelin-13水平則先下降后回升，在T2低于T0（P均< 0.05）。與正常對(duì)照組比較，同一時(shí)間點(diǎn)預(yù)處理組及空白對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)均升高，血糖波動(dòng)增大，且術(shù)后WBC、NEUT%升高;與空白對(duì)照組比較，預(yù)處理組apelin-13水平升高，IL-6、MDA、AngⅡ水平下降，術(shù)后WBC、NEUT%及血糖波動(dòng)幅度均減?。≒均< 0.05）。結(jié)論 氟比洛芬酯預(yù)處理可調(diào)節(jié)血清apelin-13水平，在一定程度上降低炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，抑制術(shù)后WBC和NEUT%的升高，改善2型糖尿病患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激和血糖波動(dòng)。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病;氧化應(yīng)激;炎癥反應(yīng);Apelin;氟比洛芬酯

【Abstract】Objective To investigate the effect of flurbiprofen axetil pretreatment on perioperative oxidative stress and apelin in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 100 patients scheduled to undergo spinal surgery were recruited. Among them， 65 patients with diabetes mellitus were randomly divided into the pretreatment group （n = 32） and blank control group （n = 33）. In the pretreatment group， patients were pretreated with flurbiprofen axetil injection at a dose of 1.0 mg/kg at 10 min before anesthesia induction， and those in the blank control group received routine anesthesia without pretreatment. Non-diabetic patients were assigned into the normal control group （n = 35）， who were not given with pretreatment. The changes of the serum levels of apelin-13， Ang Ⅱ， MDA， IL-6， blood glucose were observed at preoperative （T0）， intraoperative 1 h （T1） and postoperative 1 h （T2） time?points， respectively. Meantime， the white blood cell count （WBC）and neutrophil percentage（NEUT%） were compared before and 1 d after operation. Results The serum levels of Ang Ⅱ， MDA and IL-6 in all three groups showed a trend of initial increase （T0-T1） and then decline （T1-T2）， and the levels at T2 were higher than those at T0. However， the serum levels of apelin-13 were initially decreased and then increased， and the levels at T2 were significantly lower compared with those at T0 （all P < 0.05）. Compared with the normal control group， all serum indexes at the same time point were increased， blood glucose fluctuation was enlarged， and postoperative WBC and NEUT% were increased in the pretreatment and blank control groups. Compared with the blank control group， the serum level of apelin-13 was significantly up-regulated， those of IL-6， MDA and Ang Ⅱ were significantly decreased， and postoperative WBC， NEUT% and blood glucose fluctuation were significantly decreased in the pretreatment group （all P < 0.05）. ConclusionFlurbiprofen axetil preconditioning can regulate the serum level of apelin-13， lower inflammatory factors and oxidative stress indexes to certain extent， inhibit the increase of WBC and NEUT% after operation， and mitigate perioperative oxidative stress and blood glucose fluctuation in diabetic patients.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus; Oxidative stress; Inflammation; Apelin; Flurbiprofen axetil

近幾十年來，糖尿病已經(jīng)成為一種流行的代謝紊亂性疾病，且發(fā)病率日益增高，2型糖尿病是最常見的類型[1]。隨之而來，接受外科手術(shù)的患者合并糖尿病的情況越來越多。研究表明，糖尿病患者耐受性較差，在遭遇麻醉、手術(shù)操作、疼痛等應(yīng)激源時(shí)，更容易誘發(fā)氧化應(yīng)激致炎癥反應(yīng)和細(xì)胞、組織損傷，增加圍術(shù)期的麻醉管理風(fēng)險(xiǎn)[2]。氟比洛芬酯是臨床常用的NSAID，具有靶向治療、超前鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)， 被加速康復(fù)協(xié)會(huì)推薦為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分。氟比洛芬酯在調(diào)節(jié)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)方面已有臨床報(bào)道，但目前尚未有將其與糖尿病氧化應(yīng)激聯(lián)系起來的相關(guān)報(bào)道[3]。Apelin是一種具有抗糖尿病特性的新型脂肪細(xì)胞因子，且其作用依賴于對(duì)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)[4]?；诖耍狙芯恐荚谔接懛嚷宸阴ヮA(yù)處理對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激的影響，特別是Apelin水平的變化，進(jìn)而為優(yōu)化麻醉管理方案提供臨床依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2020年8月至2021年7月于本院擇期接受腰椎后路減壓椎間植骨融合術(shù)（PLIF）的105例患者為研究對(duì)象，其中5例因病歷資料不完整而脫落，最終納入100例，其中男44例、女56例，年齡40～77歲。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)<Ⅲ級(jí)，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病診斷符合WHO 2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙;②伴有嚴(yán)重感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤;③伴有嚴(yán)重消化性潰瘍、凝血功能障礙;④有NSAID過敏史;⑤正在參與其他研究及其他不適合納入本研究的病例。100例中糖尿病患者65例，將其隨機(jī)分為預(yù)處理組（32例）及空白對(duì)照組（33例），非糖尿病患者35例作為正常對(duì)照組。本研究遵循赫爾辛基宣言的原則，并且得到了山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號(hào)：（2020）YX第（152）號(hào)]，患者及家屬了解并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.麻醉方法

所有患者均未接受術(shù)前用藥，入手術(shù)室后開始監(jiān)測(cè)血壓（Bp）、心率（HR）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）等，開放上肢靜脈通路。預(yù)處理：于麻醉誘導(dǎo)前10 min給予預(yù)處理組患者氟比洛芬酯注射液1.0 mg/kg;其余2組不予預(yù)處理。常規(guī)麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖2 mg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg;去氮給氧3 min后行氣管插管。麻醉維持：持續(xù)泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）+瑞芬太尼5～15 μg/（kg·h）。術(shù)中使用腦電雙頻指數(shù)（BIS）持續(xù)監(jiān)測(cè)麻醉深度，將BIS值控制于40～60;術(shù)中目標(biāo)導(dǎo)向液體治療+實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)麻醉藥的劑量速度以維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，控制平均動(dòng)脈壓（MAP）波動(dòng)范圍于基礎(chǔ)值±30%（必要時(shí)使用血管活性藥物）。術(shù)畢于麻醉恢復(fù)室觀察1 h。

2.觀察指標(biāo)

觀察術(shù)前（T0）、術(shù)中1 h（T1）、術(shù)后1 h（T2） 各時(shí)間點(diǎn)的Apelin-13、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、IL-6、丙二醛（MDA）和血糖水平變化，以及術(shù)前、術(shù)后1 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）;同時(shí)記錄手術(shù)時(shí)間。

3.標(biāo)本采集與處理

分別在T0、T1、T2各時(shí)間點(diǎn)抽取受試者肘前靜脈血3 mL于促凝管中，靜置30 min，以3000?轉(zhuǎn)/分的速度離心15 min獲得血清。將血清樣本分裝于EP管并保存于-80℃冰箱待分析。用ELISA試劑盒（江萊生物）測(cè)定Apelin-13、AngⅡ、IL-6及MDA的水平，嚴(yán)格按生產(chǎn)廠家的操作規(guī)程進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用表示。2組間比較采用t檢驗(yàn)，3組間比較采用單因素方差分析，有差異后采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較;不同時(shí)間點(diǎn)的Apelin、AngⅡ、IL-6和MDA采用重復(fù)測(cè)量方差分析進(jìn)行比較，探討組別和時(shí)間的交互作用;術(shù)前、術(shù)后WBC、NEUT%比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、基線特征

3組患者基線特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比性（表1）。

二、各時(shí)間點(diǎn)血清Apelin-13、Ang Ⅱ、IL-6、MDA水平的比較

3組患者AngⅡ、IL-6、MDA均呈現(xiàn)先上升（T0～T1）后回落（T1～T2）的趨勢(shì)，T2>T0;而Apelin-13水平則先下降后回升， T2

三、圍術(shù)期的血糖波動(dòng)

3組在各時(shí)間點(diǎn)血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。取單個(gè)個(gè)體圍術(shù)期最高與最低血糖，計(jì)算差值d∣Max-Min∣，與正常對(duì)照組相比，其余2組血糖波動(dòng)范圍較大;但與空白對(duì)照組相比，預(yù)處理組血糖波動(dòng)幅度減?。≒均<0.05）（表6）。

四、術(shù)前、術(shù)后1 d WBC和NEUT%的變化

3組患者術(shù)前WBC、NEUT%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。與正常對(duì)照組相比，其余2組術(shù)后WBC、NEUT%均升高（P均< 0.05），但與空白對(duì)照組相比，預(yù)處理組升高幅度減?。≒均< 0.05）（表7）。

討論

糖尿病患者的基礎(chǔ)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性增加，但對(duì)各種刺激（如胰島素）的交感反應(yīng)受損，因此表現(xiàn)為血糖升高和胰島素抵抗（IR）[5]。高血糖在一定程度上會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激，除直接導(dǎo)致氧化損傷外，產(chǎn)生的活性氧（ROS）激活中性粒細(xì)胞和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和組織損傷[6]。流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在正常情況下，人體在經(jīng)歷重大應(yīng)激時(shí)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸被激活，調(diào)節(jié)免疫和抑制炎癥反應(yīng)。而糖尿病患者長(zhǎng)期處于糖毒性應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸失調(diào)，更容易觸發(fā)氧化應(yīng)激。因而，采取一定的方法減輕該病患者的氧化應(yīng)激程度有著非常重要的意義。

氟比洛芬酯屬于NSAID，其注射液由脂質(zhì)微球包裹，可靶向作用于手術(shù)切口、損傷組織和炎癥部位，通過抑制脊髓和外周環(huán)氧合酶的活性，減少前列腺素的合成而發(fā)揮作用。臨床上氟比洛芬酯常被用于預(yù)防性鎮(zhèn)痛，因其能夠減少傷害性刺激向中樞的傳導(dǎo)，故能降低外周神經(jīng)對(duì)炎癥因子的反應(yīng)性及抑制中樞和外周系統(tǒng)的敏化[7]。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，氟比洛芬酯可以抑制氧化應(yīng)激和炎癥因子IL-6的分泌[8]。此外，氟比洛芬酯還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)，其有效性、安全性已獲臨床證實(shí)[3， 9]。

Apelin是一種新型脂肪細(xì)胞因子，早期因可改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性的抗糖尿病特性而被認(rèn)識(shí)。近年來，Apelin的抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡以及調(diào)節(jié)HPA軸和急性應(yīng)激反應(yīng)的作用被不斷報(bào)道，因而學(xué)者們認(rèn)為其具有內(nèi)源性抗損傷性[10-11]。Zhang等[12]通過小鼠模型證實(shí)外源性給予Apelin-13可抑制氧化應(yīng)激從而減輕高糖誘導(dǎo)的MOVAS細(xì)胞損傷。作為G蛋白偶聯(lián)受體——AngⅡ 1型受體相關(guān)蛋白的內(nèi)源性配體，Apelin與腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）存在交互作用[13]。AngⅡ 作為RAS激活的關(guān)鍵因子，介導(dǎo)了氧化應(yīng)激與炎癥損傷的發(fā)生。而Apelin能降低ROS的產(chǎn)生、抑制炎癥和RAS的過度激活而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的組織損傷[14-15]。本研究結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者Apelin-13基礎(chǔ)水平上升，分析此或?yàn)榇鷥斝陨仙?，是?duì)慢性氧化應(yīng)激和炎癥的補(bǔ)充;而術(shù)中Apelin-13水平下降，這或是抗氧化或抗炎導(dǎo)致的消耗。

MDA是氧化應(yīng)激的一般生物標(biāo)志物，糖尿病患者體內(nèi)氧化與抗氧化的失衡會(huì)增加MDA水平，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[16]。IL-6是由細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種多功能炎性因子，能夠激活大量炎性細(xì)胞，加速炎癥反應(yīng)，是糖尿病的亞臨床炎癥指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者各時(shí)間點(diǎn)的AngⅡ、IL-6、MDA水平均升高，表明糖尿病患者本身即處在一定的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)中，這與Heidari等[16]的報(bào)道一致，也進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病患者更易發(fā)生氧化應(yīng)激。氟比洛芬酯預(yù)處理可有效抑制IL-6和MDA水平的升高。

此外，本研究顯示，圍術(shù)期血糖并非表現(xiàn)為單純的升高，血糖波動(dòng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分個(gè)體甚至出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。這符合最新的觀點(diǎn)，Ma等（2021年）通過橫斷面分析，探索短期血糖波動(dòng)、炎癥/氧化應(yīng)激標(biāo)志物和胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系，提出“血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的觸發(fā)更具特異性，且可能升高糖尿病患者的炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平”。這提示，對(duì)于圍術(shù)期的血糖管理，不僅要關(guān)注持續(xù)高血糖，更要關(guān)注氧化應(yīng)激引起的急性血糖波動(dòng)。而氟比洛芬酯預(yù)處理可以減輕患者的血糖波動(dòng)程度。

綜上所述，本研究表明在麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛，可以調(diào)節(jié)Apelin-13的水平變化，在一定程度上有效改善糖尿病患者圍術(shù)期的氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)和血糖波動(dòng)，且對(duì)術(shù)后WBC和NEUT%的增高具有抑制作用。

結(jié)合最新的研究[Salles等（2020年），Ye等（2021年）]，許多藥物作用與Apelin之間存在串?dāng)_，氟比洛芬酯的抗炎和抗氧化作用也可能依賴于對(duì)Apelin的調(diào)節(jié)。但Apelin多肽在體內(nèi)降解快、半衰期短、穩(wěn)定性差等特點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。外源性補(bǔ)充Apelin有望成為麻醉手術(shù)領(lǐng)域中一種方便而有效的防治策略，這有待于未來更深入的探索。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Glovaci D， Fan W， Wong N D. Epidemiology of diabetes mellitus and cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep，2019，21（4）： 21.

[2] Downs C A， Faulkner M S. Toxic stress， inflammation and symptomatology of chronic complications in diabetes. World J Diabetes， 2015， 6（4）： 554-565.

[3] 陳燕勤， 邱燦金. 氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛在胸腰椎后路融合術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用. 浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2018， 23（1）： 29-31.

[4] Drougard A， Duparc T， Brenachot X， et al. Hypothalamic apelin/reactive oxygen species signaling controls hepatic glucose metabolism in the onset of diabetes. Antioxid Redox Signal， 2014， 20（4）： 557-573.

[5] Greenfield J R， Campbell L V. Role of the autonomic nervous system and neuropeptides in the development of obesity in humans： targets for therapy？ Curr Pharm Des， 2008， 14（18）： 1815-1820.

[6] Nna V U， Abu Bakar A B， Ahmad A， et al. Oxidative stress， nf-kappab-mediated inflammation and apoptosis in the testes of streptozotocin-induced diabetic rats： combined protective effects of malaysian propolis and metformin. Antioxidants （Basel）， 2019， 8（10）：465.

[7] Wang K， luo J， Zheng L， et al. Preoperative flurbiprofen axetil administration for acute postoperative pain： a meta-analysis of randomized controlled trials. J Anesth， 2017， 31（6）： 852-860.

[8] Wang R D， Sheng X R， Guan W X， et al. Flurbiprofen axetil for postoperative analgesia in upper abdominal surgery： a randomized， parallel controlled， double-blind， multicenter clinical study. Surg Today， 2020， 50（7）： 749-756.

[9] 郭新玲， 劉和平， 王琳，等. 氟比洛芬酯用于頭面部手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛效果研究. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2021， 31（4）： 106-108.

[10] 崔海英， 范俊柏， 馬瑞英， 等. 椎管內(nèi)麻醉與Apelin對(duì)血壓和血糖影響的研究進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)， 2021， 52（6）： 404-407.

[11] Newson M J， Pope G R， Roberts E M， et al. Stress-dependent and gender-specific neuroregulatory roles of the apelin receptor in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to acute stress. J Endocrinol， 2013， 216（1）： 99-109.

[12] zhang P， wang A P， Yang H P， et al. Apelin-13 attenuates high glucose-induced calcification of MOVAS cells by regulating MAPKs and PI3K/AKT pathways and ROS-mediated signals. Biomed Pharmacother， 2020， 128：110271.

[13] Sabry M M， Mahmoud M M， Shoukry H S， et al. Interactive effects of apelin， renin–angiotensin system and nitric oxide in treatment of obesity-induced type 2 diabetes mellitus in male albino rats. Arch Physiol Biochem， 2018， 125（3）： 244-254.

[14] Yang R， Fang W， Liang J， et al. Apelin/APJ axis improves angiotensin II-induced endothelial cell senescence through AMPK/SIRT1 signaling pathway. Arch Med Sci， 2018， 14（4）： 725-734.

[15] Sato T， Sato C， Kadowaki A， et al. ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage. Cardiovasc Res， 2017， 113（7）： 760-769.

[16] Heidari F， Rabizadeh S， Mansournia M A， et al. Inflammatory， oxidative stress and anti-oxidative markers in patients with endometrial carcinoma and diabetes. Cytokine， 2019， 120：186-190.

[17] Liu C， Feng X， Li Q， et al. Adiponectin， TNF-alpha and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes： a systematic review and meta-analysis. Cytokine， 2016， 86：100-109.

（收稿日期：2021-10-18）

（本文編輯：洪悅民）