血清學(xué)自身抗體陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抗氨基甲?；鞍卓贵w的檢測(cè)及臨床意義

吳滔 陳楚濤 楊莉娟 鄒耀威 馬劍達(dá) 徐延卉 賈磊 戴冽

【摘要】目的 探討血清學(xué)自身抗體陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者抗氨基甲?；鞍祝–arP）抗體水平及其臨床意義。方法 納入301例RA患者及55名健康體檢者作為正常對(duì)照。收集患者的人口學(xué)特征和臨床資料包括血清RF和抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體水平，采用ELISA檢測(cè)IgG型抗CarP抗體水平。結(jié)果 根據(jù)正常對(duì)照組的第95個(gè)百分位數(shù)確定抗CarP抗體滴度的正常參考值范圍為 ≤31 U/ml。在301例RA患者中，RF、抗CCP抗體及抗CarP抗體陽性率分別為74.8%（225/301）、75.1%（226/301）和15.9%（48/301）。其中RF陰性的RA患者、抗CCP抗體陰性的RA患者抗CarP抗體的陽性率分別為19.7%（15/76）和20.0%（15/75）。在RF陰性的RA患者中，若增加抗CCP抗體的檢測(cè)，可使抗體陰性的RA患者減少39.5%（30/76）;若增加抗CarP抗體的檢測(cè)，可使抗體陰性的RA患者減少19.7%（15/76）;若同時(shí)增加抗CCP抗體和抗CarP抗體的檢測(cè)，可使抗體陰性的RA患者減少50.0%（38/76）。在46例RF和抗CCP抗體均陰性的血清陰性RA患者中，若增加抗CarP抗體的檢測(cè)，可使血清陰性的RA患者減少17.4%（8/46）。結(jié)論 臨床上增加抗CarP抗體的檢測(cè)對(duì)血清學(xué)自身抗體陰性RA患者具有一定的補(bǔ)充診斷價(jià)值，血清陰性RA的診斷仍是臨床目前的難點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;抗氨基甲?；鞍卓贵w;類風(fēng)濕因子;診斷;抗環(huán)瓜氨酸肽抗體

【Abstract】Objective To probe into the level and clinical significance of anti-carbamylated protein （CarP） antibody in serologically negative patients with rheumatoid arthritis （RA）. Methods A total of 301 RA patients and 55 healthy controls were recruited. Demographic characteristics and clinical data including serum levels of rheumatoid factor （RF） and anti-cyclic citrullinated peptide （CCP） antibody were collected. Serum levels of IgG anti-CarP antibody were determined by ELISA. Results According to the 95th percentile of the anti-CarP antibody level in 55 healthy controls， the ceiling of normal value was ≤31 U/ml. Among 301 RA patients， the positive rates of RF， anti-CCP antibody and anti-CarP antibody were 74.8% （225/301）， 75.1% （226/301） and 15.9% （48/301）， respectively. The positive rates of anti-CarP antibody were 19.7% （15/76） in RA patients with negative RF and 20.0% （15/75） in RA patients with negative anti-CCP antibody， respectively. In negative-RF RA patients， additional detection of anti-CCP antibody could reduce the percentage of serologically negative RA patients by 39.5% （30/76）. Additional detection of anti-CarP antibody could lower the percentage by 19.7% （15/76）. Additional detection of both anti-CCP antibody and anti-CarP antibody could decrease the percentage by 50.0% （38/76）. In serologically negative RA patients （negative for both RF and anti-CCP antibodies）， additional detection of anti-CarP antibody could lower the percentage of serologically negative RA patients by 17.4% （8/46）. Conclusion Additional detection of anti-CarP antibody has supplementary value for the diagnosis of serologically negative RA which is currently a difficult issue in clinical practice.

【Key words】Rheumatoid arthritis; Anti-carbamylated protein antibody; Rheumatoid factor; Diagnosis;Anti-cyclic citrullinated peptide antibody

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的慢性炎癥性自身免疫病，主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)滑膜炎癥以及進(jìn)行性且不可逆性軟骨或骨破壞。然而，臨床尚無有效的針對(duì)逆轉(zhuǎn)軟骨或骨破壞的治療手段，因此RA的早期診斷與治療尤為重要[1]。目前與RA診斷相關(guān)的血清學(xué)自身抗體主要有RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體），且均已納入2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）聯(lián)合修訂的早期RA分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)早期RA的識(shí)別和診斷具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值[2]。然而，臨床上仍有1/4～1/3的RA患者RF及抗CCP抗體呈血清學(xué)陰性，容易被漏診、誤診。這部分患者是目前臨床RA診斷的難點(diǎn)，因此探索新型自身抗體的補(bǔ)充診斷價(jià)值尤為迫切[3]。

2011年Shi等[4]將氨基甲?；ヅＱ遄鳛榉磻?yīng)抗原，首次發(fā)現(xiàn)在RA患者血清中存在抗氨基甲?；鞍卓贵w（抗CarP抗體），并且發(fā)現(xiàn)在臨床前期RA及確診RA患者的血清均能檢測(cè)出抗CarP抗體，為RA的實(shí)驗(yàn)室診斷提供了新的指標(biāo)。目前國內(nèi)關(guān)于抗CarP抗體的臨床研究較少[5]。本研究采用ELISA對(duì)RA患者血清的抗CarP抗體進(jìn)行了檢測(cè)，旨在了解RA患者抗CarP抗體水平及其臨床意義。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2011年12月至2018年7月在我科就診的RA患者，其診斷均符合2010年ACR/EULAR聯(lián)合修訂的早期RA分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除合并其他風(fēng)濕性疾?。ㄈ鏢LE、系統(tǒng)性硬化病、皮肌炎等）、嚴(yán)重感染、器官功能衰竭或惡性腫瘤的患者。正常對(duì)照組選自同期我院的健康體檢者。本研究獲中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SYSEC-2009-06和SYSEC-KY-KS-012），所有參與者均已簽署知情同意書。

二、臨床資料收集

收集RA患者的人口學(xué)特征和臨床資料，包括年齡、性別、病程及RA疾病活動(dòng)指標(biāo)，RA活動(dòng)指標(biāo)包括28個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28SJC）、28個(gè)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（28TJC）、患者總體病情活動(dòng)度評(píng)估（PtGA，0～10 cm）、醫(yī)生總體病情活動(dòng)度評(píng)估（PrGA，0～10 cm）、疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS， 0～10 cm）、ESR、CRP，并計(jì)算基于CRP的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28-CRP）、簡化疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI）和臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）。根據(jù)CDAI，將RA病情活動(dòng)度分為緩解期（CDAI≤2.8）、低度活動(dòng)期（2.822.0）。

三、RF、抗CCP抗體和抗CarP抗體水平的檢測(cè)

RA患者和正常對(duì)照組入組的同時(shí)留取血清，?80 ℃凍存。RF采用散射比濁法檢測(cè)（德國西門子公司），正常參考值范圍為0～20 IU/mL?？笴CP抗體采用ELISA檢測(cè)（德國AESKU公司），正常參考值范圍為0～18 IU/mL。RF和抗CCP抗體均陰性為血清陰性RA患者，RF和（或）抗CCP抗體陽性則為血清陽性RA患者。RA患者和正常對(duì)照組血清中的IgG型抗CarP抗體采用ELISA測(cè)定（美國ABSCI-BIO公司）。用標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度作為Y軸、濃度作為X軸建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣本的抗CarP抗體濃度根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)曲線得出，抗CarP抗體滴度的正常參考值范圍定義為正常對(duì)照組抗CarP抗體水平的第95個(gè)百分位數(shù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以? 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料，以M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、RA患者的一般情況

本研究共納入RA患者301例，其中女性238例（79.1%），年齡為（48.5±12.3）歲，中位病程48（13， 96）月。258例（85.7%）RA患者處于活動(dòng)期，66例（21.9%）為低度活動(dòng)期，101例（33.6%）為中度活動(dòng)期，91例（30.2%）為高度活動(dòng)期。血清陰性 RA患者共46例，占15.3%。與血清陽性RA患者相比，血清陰性 RA患者中女性占比高（91.3% vs. 76.9%）， 而其病情活動(dòng)指標(biāo)包括PtGA（3 cm vs. 5 cm）、疼痛VAS（3 cm vs. 4 cm）、ESR（24 mm/h vs. 41 mm/h）、CRP（5.6 mg/L vs. 10.4 mg/L）均較低（P均< 0.05），見表1。

二、抗CarP抗體滴度正常參考值范圍的確定

共納入55名健康體檢者作為正常對(duì)照組，其中女40名（72.7%），年齡為（38.3±12.0）歲。以每份標(biāo)準(zhǔn)品（0、2、4、8、16、32、64 U/ml）的吸光度為Y軸，以相應(yīng)的濃度為X軸建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，讀取樣本抗體的濃度。由于正常對(duì)照組的抗CarP抗體滴度呈非正態(tài)分布，因此采用第95個(gè)百分位數(shù)確定抗CarP抗體滴度的正常參考值范圍為≤31 U/mL，見圖1。

三、RA患者抗CarP抗體的分布情況

301例RA患者中，RF、抗CCP抗體及抗CarP抗體陽性率分別為74.8%（225/301）、75.1%（226/301）和15.9%（48/301）。RF陽性和RF陰性RA患者抗CarP抗體的陽性率分別為14.7%（33/225）和19.7%（15/76），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ? = 1.090，P = 0.297）?？笴CP抗體陽性和抗CCP抗體陰性的RA患者抗CarP抗體的陽性率分別為14.6%（33/226）和20.0%（15/75），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ? = 1.224，P = 0.269）。血清陽性和血清陰性的RA患者抗CarP抗體的陽性率分別為15.7%（40/225）和17.4%（8/46），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ? = 0.085，P = 0.771），見圖2。

四、抗CarP抗體對(duì)血清陰性RA患者的補(bǔ)充診斷價(jià)值

301例RA患者中，若檢測(cè)抗CarP抗體，陽性率為15.9%（48/301）。RF陰性的RA患者76例（25.2%），若增加抗CCP抗體的檢測(cè)，則可以使抗體陰性的RA患者減少39.5%（30/76）;若增加抗CarP抗體的檢測(cè)，則可以使抗體陰性的RA患者減少19.7%（15/76）;若同時(shí)增加抗CCP抗體和抗CarP抗體的檢測(cè)，則可使抗體陰性的RA患者減少50.0%（38/76），見圖3。而在46例RF和抗CCP抗體均陰性的血清陰性RA患者中，增加抗CarP抗體檢測(cè)，則可使血清陰性的RA患者減少17.4%（8/46）。

討論

RA患者在出現(xiàn)臨床癥狀、影像學(xué)及組織學(xué)變化前，即可在血清中檢測(cè)到RA相關(guān)的自身抗體。RF是最早發(fā)現(xiàn)的RA自身抗體，可見于70%的RA患者，但特異性不強(qiáng)。它也可出現(xiàn)在RA以外的多種風(fēng)濕性疾病和非風(fēng)濕性疾病中，在約5%的正常人血清中也可檢測(cè)到低滴度的RF?？笴CP抗體是于1998年被發(fā)現(xiàn)的另一種RA自身抗體，對(duì)RA的診斷具有較高的靈敏度和特異度，并且可在RA患者臨床癥狀前4.5（0.1，13.8）年檢測(cè)到，更有利于RA患者的早期診斷[6]。近年研究者發(fā)現(xiàn)，翻譯后蛋白修飾產(chǎn)生自身抗體是RA的重要發(fā)病機(jī)制，修飾主要包括瓜氨酸化、氨甲酰化、乙酰化、甲基化、磷酸化等。除了RF和抗CCP抗體外，RA患者血清中還可檢測(cè)到多種針對(duì)不同修飾蛋白的新型自身抗體，如抗突變型瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗體、抗肽基精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）抗體、抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1（CEP-1）抗體和抗CarP抗體等[7]。這些新型自身抗體的檢測(cè)是今后RA早期診斷、鑒別診斷、判斷疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估等方面的重要研究方向。例如抗MCV抗體，有研究提示其對(duì)RA的診斷價(jià)值并不優(yōu)于抗CCP抗體[8]。但在筆者團(tuán)隊(duì)的既往研究中，其對(duì)RA患者尤其是血清陰性的RA患者具有重要的補(bǔ)充診斷價(jià)值，并且與RA患者1年放射學(xué)關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展相關(guān)[9-10]。抗MCV抗體不僅能對(duì)RA診斷起到補(bǔ)充作用，也有助于評(píng)估病情活動(dòng)及預(yù)測(cè)預(yù)后。

抗CarP抗體也屬于翻譯后蛋白修飾抗體，是由氨基甲?；a(chǎn)生的自身抗體。氨基甲?；倪^程由氰化物介導(dǎo)，使賴氨酸轉(zhuǎn)化為高瓜氨酸[11-13]。在生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)氰酸鹽含量很低，并與尿素形成化學(xué)平衡。但在某些情況，如尿素水平升高、吸煙、炎癥等，均可引起氰化物水平升高，繼而導(dǎo)致氨基甲?；皆黾樱鸬鞍踪|(zhì)和細(xì)胞功能障礙，并可破壞機(jī)體免疫耐受，導(dǎo)致抗CarP抗體的產(chǎn)生[12， 14]。文獻(xiàn)報(bào)道，在14%～53%的RA患者血清中可檢測(cè)到抗CarP抗體，其中以抗氨基甲?；奶ヅＱ蹇贵w、抗氨基甲?；睦w維蛋白原抗體和抗氨基甲?；牟ㄐ蔚鞍卓贵w這3種類型最為多見[11， 15]。RA患者在出現(xiàn)早期癥狀或明確診斷之前即可在血清中檢測(cè)到抗CarP抗體，且抗CarP抗體存在于幾乎所有抗CCP抗體陽性以及10%～20%的抗CCP抗體陰性的RA患者體內(nèi)[11]。本研究顯示，RA患者抗CarP抗體的陽性率為15.9%，在抗CCP抗體陰性的RA患者中也有20%的患者抗CarP抗體陽性;但在抗CCP抗體陽性的RA患者中，抗CarP抗體的陽性率僅為14.6%，與國外文獻(xiàn)報(bào)道不一致，提示不同地區(qū)、種族之間，抗CarP抗體可能存在一定的差異。

胎牛血清中含有氨基甲?；鞍踪|(zhì)的混合物，因此實(shí)驗(yàn)室最常使用胎牛血清作為抗原檢測(cè)抗CarP抗體[11， 13]。亦有研究者使用其他的CarP，如絲蛋白、波形蛋白、烯醇酶和膠原作為抗原[11]。國外文獻(xiàn)大多數(shù)報(bào)道用胎牛血清氰酸化孵育過夜作為包被抗原，建立ELISA檢測(cè)體系，但有文獻(xiàn)提出此抗原制備法得到的CarP水平較低且不穩(wěn)定[16]。另外，由于組成抗原表位的高瓜氨酸殘基的相鄰結(jié)構(gòu)可能存在差異，后續(xù)誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗CarP抗體識(shí)別的抗原表位、親和力及結(jié)合活性不盡相同，導(dǎo)致抗CarP抗體在RA患者中的陽性率出現(xiàn)較大差異[4]。因此在抗CarP抗體作為臨床診斷指標(biāo)前，亟需優(yōu)化CarP抗原的制備程序，同時(shí)完善檢測(cè)體系，以得到更準(zhǔn)確、穩(wěn)定的結(jié)果。此外，對(duì)于抗CarP抗體的正常參考值范圍的確定尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前較常見的正常上限截?cái)嘀禐檎Ｈ丝笴arP抗體滴度平均值+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第95個(gè)百分位數(shù)[7]。正常參考值范圍的確立亦會(huì)影響診斷的陽性率，因此，納入足夠樣本的正常中國人數(shù)據(jù)、確定更精確的抗CarP抗體正常界值亦是保障該領(lǐng)域研究進(jìn)展的基石。

Verheul等[17]的研究顯示，RF、抗CCP抗體和抗CarP抗體同時(shí)陽性幾乎僅出現(xiàn)在RA患者中，而在其他類型的早期關(guān)節(jié)炎中非常罕見，對(duì)早期關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷起到了極大的作用，對(duì)于RA的診斷具有極高的特異度（98%～100%），提示在RF和抗CCP抗體的基礎(chǔ)上檢測(cè)抗CarP抗體對(duì)于潛在RA患者的識(shí)別、早期關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷及臨床RA的診斷都具有一定的價(jià)值。本研究顯示，在RF和抗CCP抗體均呈陰性的血清陰性RA患者中抗CarP抗體的陽性率為17.4%，即在檢測(cè)RF和抗CCP抗體的基礎(chǔ)上增加抗CarP抗體的檢測(cè)可進(jìn)一步識(shí)別17.4%的血清學(xué)陰性RA。然而，荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心前瞻性隊(duì)列研究納入838例未分化關(guān)節(jié)炎患者的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線檢測(cè)抗CarP抗體未能提高RA早期診斷的準(zhǔn)確性，提示抗CarP抗體對(duì)未分化關(guān)節(jié)炎發(fā)展為早期RA的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究[18]。另外，對(duì)于明確診斷的RA患者，抗CarP抗體與DAS28評(píng)分之間的關(guān)系尚不明確。研究者發(fā)現(xiàn)，抗CarP抗體陽性與RA患者的關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展相關(guān)[19]。一項(xiàng)針對(duì)3個(gè)歐洲人群的縱向隊(duì)列研究結(jié)果提示，抗CarP抗體陽性會(huì)增加RA患者的總病死率，提示抗CarP抗體對(duì)于RA患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[20]。

總之，作為RA自身抗體的新型標(biāo)志物，抗CarP抗體的檢測(cè)對(duì)血清學(xué)陰性RA患者具有一定的補(bǔ)充診斷價(jià)值，并且在病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面有一定的潛力，值得今后進(jìn)一步進(jìn)行大樣本且長期的前瞻性研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Deane K D， Holers V M. Rheumatoid arthritis pathogenesis， prediction， and prevention： an emerging paradigm shift. Arthritis Rheumatol， 2021， 73（2）： 181-193.

[2] Aletaha D， Neogi T， Silman A J， et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria： an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum， 2010， 62（9）： 2569-2581.

[3] Yang X， Cai Y， Xue B， et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody combined with rheumatoid factor in rheumatoid arthritis in Asia： a meta-analysis. J Int Med Res， 2021， 49（9）： 3000605211047714.

[4] Shi J， Knevel R， Suwannalai P， et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc Natl Acad Sci USA， 2011， 108（42）： 17372-17377.

[5] 陳飛宇， 劉春永， 張萍， 等. 抗氨基甲?；鞍卓贵w對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷價(jià)值的Meta分析. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2020， 17（1）： 62-65.

[6] 喻梅， 荀春華. 自身抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室診斷中的研究進(jìn)展. 國際免疫學(xué)雜志， 2021， 44（1）： 101-104.

[7] 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)自身抗體檢測(cè)專業(yè)委員會(huì)， 國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心， 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)自身抗體檢測(cè)的臨床應(yīng)用專家共識(shí). 中華內(nèi)科雜志， 2021， 60（6）： 516-521.

[8] Zhu J N， Nie L Y， Lu X Y， et al. Meta-analysis： compared with anti-CCP and rheumatoid factor， could anti-MCV be the next biomarker in the rheumatoid arthritis classification criteria？ Clin Chem Lab Med CCLM， 2019， 57（11）： 1668-1679.

[9] 楊莉娟， 陳楚濤， 張學(xué)培，等. 抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用. 新醫(yī)學(xué)， 2020， 51（9）： 667-671.

[10] 陳楚濤， 張學(xué)培， 楊莉娟， 等. 抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一年關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值. 中華內(nèi)科雜志， 2021， 60（2）： 128-133.

[11] de Brito Rocha S， Baldo D C， Andrade L E C. Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Adv Rheumatol， 2019， 59（1）： 2.

[12] Carubbi F， Alunno A， Gerli R， et al. Post-translational modifications of proteins： novel insights in the autoimmune response in rheumatoid arthritis. Cells， 2019， 8（7）： 657.

[13] Kolarz B， Podgorska D， Podgorski R. Insights of rheumatoid arthritis biomarkers. Biomarkers， 2021， 26（3）： 185-195.

[14] 姚曉陽， 薛苗， 桂鐵軍， 等. 血清抗氨基甲?；鞍鬃陨砜贵w定量檢測(cè)微陣列化學(xué)發(fā)光免疫分析法的建立及應(yīng)用. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2018， 34（10）： 924-930.

[15] Derksen V F A M， Huizinga T W J， van der Woude D. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol， 2017， 39（4）： 437-446.

[16] 滕玉竹， 徐勝前， 童輝， 等. 抗氨基甲酰化蛋白抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2019， 23（3）： 211-216.

[17] Verheul M K， B?hringer S， van Delft M A M， et al. Triple positivity for anti-citrullinated protein autoantibodies， rheumatoid factor， and anti-carbamylated protein antibodies conferring high specificity for rheumatoid arthritis： implications for very early identification of at-risk individuals. Arthritis Rheumatol， 2018， 70（11）： 1721-1731.

[18] Boeters D M， Trouw L A， van der Helm-van Mil A H M， et al. Does information on novel identified autoantibodies contribute to predicting the progression from undifferentiated arthritis to rheumatoid arthritis： a study on anti-CarP antibodies as an example. Arthritis Res Ther， 2018， 20（1）： 94.

[19] Ajeganova S， van Steenbergen H W， Verheul M K， et al. The association between anti-carbamylated protein （anti-CarP） antibodies and radiographic progression in early rheumatoid arthritis： a study exploring replication and the added value to ACPA and rheumatoid factor. Ann Rheum Dis， 2017， 76（1）： 112-118.

[20] Ajeganova S， Humphreys J H， Verheul M K， et al. Anticitrullinated protein antibodies and rheumatoid factor are associated with increased mortality but with different causes of death in patients with rheumatoid arthritis： a longitudinal study in three European cohorts. Ann Rheum Dis， 2016， 75（11）： 1924-1932.

（收稿日期：2021-09-01）

（本文編輯：林燕薇）