室管膜下瘤的臨床特征和預(yù)后

李韻霏，高獻(xiàn)爭，韓靜，杜倩，李晟磊

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科，河南 鄭州 450052）

室管膜下瘤是一種罕見的良性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，可發(fā)生于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，生長相對(duì)緩慢，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級(jí)為Ⅰ級(jí)。室管膜下瘤約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.51%［1］，既往多為個(gè)案報(bào)道。室管膜下瘤與其他低級(jí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如室管膜瘤、中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤等均比較少見，形態(tài)學(xué)具有一定的相似性，因此病理診斷中存在誤診現(xiàn)象。本研究收集了26例室管膜下瘤患者的臨床資料，觀察分析其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，總結(jié)其病理組織學(xué)、免疫組化、治療及預(yù)后特征，以期提高病理診斷醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2012年1月1日至2021年9月30日共26例室管膜下瘤的手術(shù)切除標(biāo)本。在病例篩選過程中，病例均經(jīng)2名以上有經(jīng)驗(yàn)的病理診斷醫(yī)生重新閱片確診。收集患者的臨床影像學(xué)資料、病理組織學(xué)及免疫組化改變，并通過電話隨訪，自確診之日起至患者死亡或2021年10月5日，隨訪時(shí)間為5～114個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括治療和生存情況。

1.2 方法 所有病例均由體積分?jǐn)?shù)為10%的中性甲醛溶液固定，常規(guī)經(jīng)脫水、包埋、蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色，并進(jìn)行相關(guān)免疫組化標(biāo)記檢測。免疫組化檢測時(shí)，采用羅氏Benchmark Ultra全自動(dòng)免疫組織化學(xué)機(jī)器進(jìn)行染色，并由羅氏自動(dòng)免疫組化染色機(jī)進(jìn)行染色。不同的病例由于其診斷時(shí)間、診斷醫(yī)生的差異，診斷所用抗體的數(shù)量和種類稍有差異。本研究在診斷過程中共用了17種抗體，主要抗體見表1。二抗試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，按試劑盒說明進(jìn)行操作。

表1 主要抗體類型及其他情況

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 26例患者中男15例，女11例，男女之比約為1.3∶1；發(fā)病年齡為27～66歲，中位年齡44歲。

2.1.2 腫瘤位置和大小 腫瘤主要位于顱內(nèi)24例（92.3%），位于頸髓2例。在24例顱內(nèi)腫瘤中，位于腦室22例（84.6%），包括左側(cè)腦室11例，右側(cè)腦室8例，雙側(cè)腦室同時(shí)累及3例；位于腦實(shí)質(zhì)2例（左顳葉和右頂葉各1例）。22例顱內(nèi)腫瘤腫塊體積中等大小，最大徑為2.1～8.1 cm，平均3.4 cm。頸髓內(nèi)為長條形腫塊，長徑分別為6.1 cm和8.0 cm。

2.1.3 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 腫瘤的MRI圖像呈團(tuán)塊狀影，16例界限清（61.5%，16/26），余10例界限欠清。其中，16例獲得詳細(xì)的MRI表現(xiàn)，余10例僅見外院MRI結(jié)果，無詳細(xì)的MRI記錄。這16例患者的MRI多為長T1長T2信號(hào)（75.0%，12/16），1例為長T1信號(hào)影，1例為等T1混雜短T2信號(hào)影，1例等長T1混雜長短T2信號(hào)影，1例呈等長T1稍長T2信號(hào)。增強(qiáng)掃描示7例輕度點(diǎn)狀或點(diǎn)片狀強(qiáng)化，3例明顯不均勻強(qiáng)化，6例均無強(qiáng)化（見圖1A～C）。

圖1 室管膜下瘤的MRI表現(xiàn)

2.1.4 臨床癥狀、病程和術(shù)中情況 患者的主要臨床表現(xiàn)為頭痛（65.4%，17/26），頭暈（30.4%，7/23），少數(shù)病例表現(xiàn)為視物不清或視力下降（13.6%，3/22），少數(shù)病例伴有惡心嘔吐（13.6%，3/22），1例僅表現(xiàn)為一過性暈厥，1例伴有嗜睡。3例患者僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)占位，均無任何臨床癥狀。2例頸髓內(nèi)占位患者中1例表現(xiàn)為雙手麻木無力，1例表現(xiàn)為間斷性右側(cè)肢體疼痛。發(fā)病病程長短不一，最短的僅3 h，最長的為10余年。術(shù)中見腫塊多為實(shí)性（88.5%，23/26），3例為囊實(shí)性，14例可見與周圍腦室壁粘連，3例伴有局部鈣化。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn) 26例均為手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本。標(biāo)本大體灰白、灰紅色，切面灰白，質(zhì)地較軟或中等。其中21例送檢時(shí)均為破碎組織，余5例中3例似有包膜。顯微鏡下低倍多呈分葉狀，高倍主要表現(xiàn)為豐富膠質(zhì)纖維基質(zhì)背景中見簇狀分布的細(xì)胞核，部分呈束狀流水狀排列，無明顯細(xì)胞膜界限，多數(shù)簇狀細(xì)胞間或周圍微囊形成，細(xì)胞核小至中等大小，圓形或卵圓形，形態(tài)一致，幾乎不見核分裂（圖2）。少數(shù)病例核增大（11.5%，3/26）；1例局部出現(xiàn)少許出血壞死伴核分裂增多（每10個(gè)高倍視野下見2個(gè)），但核分裂均為非病理性核分裂。部分病例腫瘤組織內(nèi)可見局灶間小血管增生，血管壁增厚伴水腫及玻璃樣變（23.0%，6/26）；2例腫瘤組織局灶見Rosenthal纖維和嗜酸性顆粒小體；3例伴局灶出血機(jī)化；1例腫瘤內(nèi)大囊形成；2例患者局灶呈室管膜瘤形態(tài)學(xué)改變（即局部圍繞血管呈放射狀生長/假菊性團(tuán)），且其中1例可見奇異核細(xì)胞和多核細(xì)胞，但核分裂罕見；2例患者合并血管畸形及乳頭狀血管內(nèi)皮增生。

圖2 室管膜下瘤病理組織學(xué)特點(diǎn)

2.3 免疫組化特點(diǎn) 20例患者進(jìn)行了免疫組化檢測，余6例未行免疫組化直接診斷，所有病例未進(jìn)行分子檢測。腫瘤細(xì)胞表達(dá)S-100（100.0%，20/20）（圖3A）、GFAP（100.0%，20/20）（圖3B），部分表達(dá)NSE（66.7%，2/3）；腫瘤細(xì)胞不表達(dá)EMA（0/19），但其中2例可見小灶EMA核旁點(diǎn)狀陽性，而1例為混合性室管膜瘤（WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)）/室管膜下瘤；腫瘤組織不表達(dá)Oligo-2，但多數(shù)背景可見散在個(gè)別Oligo-2的表達(dá)（70.0%，14/20）（圖3C），不表達(dá)Syn（0/16）、Neu-N（0/14）、IDH1（0/6）和AE1/AE3（0/5）；腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)較低，15例均＜1%（圖3D），3例患者稍升高，但均＜5%。

圖3 室管膜下瘤免疫組化特點(diǎn)

2.4 治療 所有病例經(jīng)MRI診斷后，臨床神經(jīng)外科醫(yī)生均選擇手術(shù)全部切除腫瘤組織。最終24例病理診斷為室管膜下瘤，WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)；2例診斷為混合性室管膜瘤/室管膜下瘤，WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)。

2.5 隨訪 隨訪時(shí)間為5～114個(gè)月，平均53個(gè)月。26例患者中8例失訪，18例獲得隨訪結(jié)果，其中1例因腦疝于確診4個(gè)月后死亡，其余17例均存活，但1例術(shù)后4個(gè)月復(fù)發(fā)，患者自覺癥狀不明顯，未再要求進(jìn)一步治療。

3 討論

室管膜下瘤是室管膜腫瘤的一個(gè)亞類，相當(dāng)于WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)［2］，常見于中老年人，少見于兒童［3］。顱內(nèi)室管膜下瘤僅占所有顱內(nèi)腫瘤的0.07%～0.7%［4］。室管膜下瘤發(fā)生于顱內(nèi)時(shí)，好發(fā)于第四腦室和側(cè)腦室［5］，在脊髓處則好發(fā)于頸髓和頸-胸段脊髓［6］。室管膜下瘤的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。有研究提出室管膜下瘤來源于室管膜膠質(zhì)前體細(xì)胞、室管膜下板的星形膠質(zhì)細(xì)胞或混合性星形細(xì)胞與室管膜細(xì)胞［7］。

本研究顯示，室管膜下瘤的發(fā)病年齡為27～66歲，中位年齡44歲，男性多于女性，與既往研究結(jié)果［8-9］一致。本研究收集病例中，84.6%（22例）的腫瘤位于側(cè)腦室，剩余病例（4例）分別位于腦實(shí)質(zhì)和脊髓，未見發(fā)生在第三或第四腦室的病例。側(cè)腦室是最常見的位置，這與既往研究結(jié)果［9-11］較一致。室管膜下瘤患者的早期癥狀不明顯，通常經(jīng)影像學(xué)或尸檢偶然發(fā)現(xiàn)［12］，所以該病的自然病程仍然不明確。Maiuri等［13］認(rèn)為40%的室管膜下瘤存在不穩(wěn)定的休眠期，最終才會(huì)表現(xiàn)出癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)室管膜下瘤的主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈，少數(shù)患者存在視物不清或惡心嘔吐，此時(shí)做頭顱MRI檢查，腫物占位效應(yīng)已比較明顯，結(jié)合發(fā)病部位、年齡、邊界及MRI信號(hào)特點(diǎn)，借助影像學(xué)易于做出低級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷，部分會(huì)考慮到室管膜下瘤的診斷，但難以與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤和室管膜瘤鑒別。尤其針對(duì)腦實(shí)質(zhì)和脊髓內(nèi)的病變，影像學(xué)診斷和鑒別診斷更加困難。本組室管膜下瘤的MRI均表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊狀影，增強(qiáng)掃描多無強(qiáng)化或伴輕度強(qiáng)化［14］。這些特點(diǎn)可能有助于與室管膜瘤、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤鑒別。

室管膜下瘤具有相對(duì)特異性的組織病理學(xué)特征，長期從事神經(jīng)病理學(xué)專業(yè)的診斷醫(yī)生易于做出明確診斷，針對(duì)典型病例甚至不需要免疫組化的協(xié)助可以直接診斷。本研究病例中組織病理學(xué)絕大多數(shù)為單純室管膜下瘤（92.3%），有1例為混合性室管膜瘤-室管膜下瘤，WHO分級(jí)為Ⅱ級(jí)（7.7%），與Kweh等［15］統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。但由于室管膜下瘤罕見，綜合醫(yī)院病理醫(yī)生往往經(jīng)驗(yàn)不足，可能會(huì)誤診為其他類型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，尤其是位于腦實(shí)質(zhì)、脊髓等不常見部位的病變，需要與以下疾病鑒別。（1）室管膜瘤與室管膜下瘤有較多相似之處，容易導(dǎo)致二者混淆，如常發(fā)生在腦室和頸胸段脊髓，也表現(xiàn)為頭痛、眩暈、視覺障礙等，MRI顯示邊界清楚，顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)單一，幾乎不見核分裂等，但是前者好發(fā)于兒童和年輕人，MRI常出現(xiàn)中度至明顯的強(qiáng)化，典型的組織學(xué)改變是形成真假菊形團(tuán)，即瘤細(xì)胞圍成中空的腔或放射狀圍繞血管，間質(zhì)為富于GFAP蛋白的膠質(zhì)纖維無核區(qū)，免疫組化瘤細(xì)胞大部分EMA陽性，可與室管膜下瘤鑒別。但有時(shí)二者可以合并發(fā)生［7］，應(yīng)注意避免漏診。（2）中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤常發(fā)生在側(cè)腦室或第三腦室，臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈等顱內(nèi)壓升高的癥狀，MRI顯示邊界清楚，瘤細(xì)胞圓形一致，核分裂罕見等與室管膜下瘤相似，但中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤好發(fā)于年輕人，鏡下見胞質(zhì)空亮，排列緊密，呈少突膠質(zhì)瘤樣的蜂巢狀，可見不規(guī)則菊形團(tuán)，間質(zhì)毛細(xì)血管呈分枝狀，可有灶性壞死及砂粒體，免疫組化示腫瘤細(xì)胞Syn及Neu-N彌漫強(qiáng)陽性，GFAP及S-100僅部分陽性，可與室管膜瘤鑒別。（3）室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤常發(fā)生于側(cè)腦室壁，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐等顱內(nèi)高壓的癥狀，MRI顯示邊界清楚，但好發(fā)于20歲以下青少年，MRI呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化，瘤細(xì)胞包括巨細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，常伴有TSC1/2基因突變，易與室管膜下瘤鑒別。（4）毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是一種界限較清、緩慢生長的WHO分級(jí)為Ⅰ級(jí)的膠質(zhì)瘤，但其常發(fā)生于兒童和年輕人，影像常為大囊及囊內(nèi)附壁小結(jié)節(jié)改變，鏡下由含Rosenthal纖維的密集雙極梭形細(xì)胞和含微囊、嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏松多極細(xì)胞構(gòu)成，此為重要診斷及鑒別診斷特征。當(dāng)室管膜下瘤局部出現(xiàn)Rosenthal纖維和酸性顆粒小體時(shí)，需要注意與毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤鑒別。

室管膜下瘤的分子遺傳改變尚不清楚。Fischer等［16］研究發(fā)現(xiàn)，33%（2/6）的散發(fā)性室管膜下瘤樣本中存在TRPS1突變及其遺傳性（主要是功能）喪失。Kong等［17］研究顯示，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（WP744）和p-STAT3/HIF-1α抑制劑（WP1066）對(duì)室管膜下瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用。對(duì)500例室管膜腫瘤（包括室管膜下瘤）進(jìn)行DNA甲基化圖譜分析，顯示腫瘤分子生物學(xué)在不同的解剖部位是異質(zhì)的，并鑒定出9個(gè)分子亞組，提出將其作為下個(gè)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類基礎(chǔ)［18］。該研究顯示后顱窩和脊髓的室管膜下瘤常發(fā)生6號(hào)染色體完全或部分丟失，而幕上室管膜下瘤則完全無此改變［18］。

室管膜下瘤的預(yù)后良好，5 a總生存率為89.2%［15］。本研究中病例的腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)低，58%的病例增殖指數(shù)＜1%，有3例雖稍升高，但均＜5%，這與該腫瘤的緩慢生長模式相符。手術(shù)切除可以治愈室管膜下瘤［9］，但不完全切除可能復(fù)發(fā)。在本研究中，有1例患者術(shù)后并發(fā)腦疝4個(gè)月后死亡，1例患者術(shù)后4個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。此例復(fù)發(fā)患者的組織學(xué)表現(xiàn)為局部伴有出血壞死和非病理性核分裂增多，這很好地解釋了該患者復(fù)發(fā)的可能原因。室管膜下瘤的復(fù)發(fā)率很低，但即使在完全切除后也可能復(fù)發(fā)［19］，尤其在有出血壞死等繼發(fā)改變和Ki-67增殖指數(shù)較高的患者中。

綜上所述，室管膜下瘤為罕見的低級(jí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，具有典型的影像學(xué)和組織病理學(xué)特點(diǎn)，手術(shù)切除后預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率較低。需注意和其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤鑒別，其分子病理學(xué)改變?nèi)杂写M(jìn)一步研究。