利用R語(yǔ)言數(shù)學(xué)算法研究白芍、赤芍配伍規(guī)律對(duì)比研究

王保軍

（鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鶴壁 458030）

白芍與赤芍同屬毛茛科植物芍藥（Paeonia lactiflora Pall.）的根莖，但由于炮制方法不同，兩者的中藥功效也不盡相同。白芍性苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)等功效；赤芍性苦、微寒，歸肝經(jīng)，具有清熱涼血、散瘀止痛之效［1］。白芍與赤芍在藥物化學(xué)成分與藥理作用機(jī)制上也有一定差異。范瑪莉等［2］發(fā)現(xiàn)白芍中精氨酸、蘇氨酸、乙酸、芍藥內(nèi)酯苷、沒(méi)食子酸等物質(zhì)含量較高，而赤芍中丙氨酸、α-葡萄糖、蔗糖、芍藥苷以及丹皮酚的量較高。練杭蕓等［3］利用UPLC-QTOF-MS 技術(shù)分析了白芍與赤芍的化學(xué)成分，結(jié)果表明白芍中芍藥內(nèi)脂苷明顯高于赤芍，而赤芍中的氧化芍藥苷顯著高于白芍。王瑞等［4］研究發(fā)現(xiàn)赤芍與白芍藥理作用具有一定區(qū)別，白芍在抑制炎性水腫、抗炎性滲出方面作用較佳，而赤芍在抑制血小板凝集方面優(yōu)于白芍。

白芍與赤芍化學(xué)成分、藥理作用的差異，使其在中藥配伍、臨床應(yīng)用方面表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)。巫丹［5］研究了柴胡與白芍、赤芍配伍的作用，認(rèn)為柴胡與白芍、赤芍配伍后能理氣活血，且赤芍能加強(qiáng)該作用。但目前仍然缺少有關(guān)白芍、赤芍配伍作用的對(duì)比研究，不能系統(tǒng)的說(shuō)明白芍與赤芍配伍規(guī)律上的差異特點(diǎn)。Apriori 關(guān)聯(lián)算法等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用于中藥藥性、功效及藥理作用的研究［6］。吳地堯等［7］的表明Apriori 關(guān)聯(lián)算法適用于方劑配伍規(guī)律研究、醫(yī)案研究、中藥藥性研究等多個(gè)領(lǐng)域，能有效說(shuō)明中藥藥性理論，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展。本研究利用R軟件Apriori 關(guān)聯(lián)算法系統(tǒng)分析白芍與赤芍在配伍規(guī)律上的異同，為白芍、赤芍的臨床配伍應(yīng)用提供借鑒參考。

1 材料與方法

1.1 中成藥數(shù)據(jù)集的建立

將《中國(guó)藥典》第一部中所有中成藥制劑收錄于Excel，構(gòu)建《中國(guó)藥典》中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)。從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索帶有“白芍”或“赤芍”的所有中成藥方劑，分別建立“白芍方劑數(shù)據(jù)集”和“赤芍方劑數(shù)據(jù)集”。本研究建立“白芍方劑數(shù)據(jù)集”，包含方劑115 個(gè)；建立“赤芍方劑數(shù)據(jù)集”，包含方劑56個(gè)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

（1）將藥味相同但制劑不同的中成藥刪除，僅保留一種制劑。例如，抗感口服液和抗感顆粒藥味相同，僅保留一種制劑。（2）將中藥名中帶有“炒”“蒸”“煅”的統(tǒng)一取消，以便統(tǒng)一藥物名稱。（3）為體現(xiàn)白芍或赤芍在方劑中的配伍規(guī)律，方劑藥味數(shù)量不宜太多，應(yīng)排除藥味數(shù)＞15的大方。

1.3 軟件與參數(shù)

本研究利用R 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和關(guān)聯(lián)規(guī)律分析。主要應(yīng)用arules包進(jìn)行頻繁項(xiàng)集分析和關(guān)聯(lián)規(guī)律分析；應(yīng)用arulesViz 包進(jìn)行可視化分析。參數(shù)設(shè)置：（1）頻繁項(xiàng)集，指與白芍或赤芍配伍的中藥頻次、頻率。（2）關(guān)聯(lián)規(guī)律包括置信度、支持度、提升度。X→Y（S=s%，C=c%）形式，S 表示支持度、C 表示置信度，該形式表明出現(xiàn)X 中藥的方劑中有c%的概率出現(xiàn)Y，適應(yīng)性為s%。提升＞1 表明X 的出現(xiàn)對(duì)Y 的出現(xiàn)有提升作用，推測(cè)X與Y配伍相須、相使。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)建立結(jié)果

在刪除藥味相同但制劑不同的方劑，并將藥味數(shù)＞15的大方刪除后，本研究在《中國(guó)藥典》中成藥制劑共挖掘含有白芍方劑115 個(gè)，含有赤芍方劑56 個(gè)。利用Excle表構(gòu)建數(shù)據(jù)集，用R軟件進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)算法分析。

2.2 白芍的頻繁項(xiàng)集與關(guān)聯(lián)規(guī)律

白芍相配伍的中藥頻次情況如表1、圖1 所示，白芍與甘草的配伍頻率最高，頻次60、頻率52.17%，其次為當(dāng)歸、熟地黃。白芍配伍中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)律如圖2、表2 所示，重點(diǎn)說(shuō)明白芍配伍頻次前三的甘草、當(dāng)歸、熟地。白芍配伍甘草時(shí)，有30%的置信度同時(shí)配伍延胡索。白芍配伍當(dāng)歸時(shí)，有52%置信度同時(shí)配伍熟地黃、有40%置信度同時(shí)配伍川芎。白芍配伍熟地時(shí)，有96.3%置信度同時(shí)配伍當(dāng)歸。以上配伍的提升度1。綜上可知，白芍配伍中藥比較重要的組方為：白芍-甘草-延胡索；白芍-當(dāng)歸-熟地黃；白芍-當(dāng)歸-川芎。

表1 白芍配伍中藥頻次表（排名前10）

表2 白芍高頻次配伍藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)律（頻次排名前3藥物）

2.3 赤芍的頻繁項(xiàng)集與關(guān)聯(lián)規(guī)律

赤芍相配伍的中藥頻次情況如表3、圖3 所示，赤芍與當(dāng)歸的配伍頻率最高，頻次20、頻率35.71%，其次為川芎、紅花。赤芍配伍中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)律如圖4、表4 所示，重點(diǎn)說(shuō)明赤芍配伍頻次前三的當(dāng)歸、川芎、紅花。赤芍配伍當(dāng)歸時(shí)，有45%的置信度同時(shí)配伍川芎、有40%的置信度同時(shí)配伍紅花。赤芍配伍川芎時(shí)，有56.25%置信度同時(shí)配伍當(dāng)歸、有43.75%置信度同時(shí)配伍丹參、有43.75%置信度同時(shí)配伍紅花。赤芍配伍紅花時(shí)，有50%置信度同時(shí)配伍當(dāng)歸、有43.75置信度同時(shí)配伍川芎。以上配伍的提升度1，綜上可知，赤芍配伍中藥比較重要的組方為：赤芍-當(dāng)歸-川芎；赤芍-當(dāng)歸-紅花；赤芍-川芎-丹參；赤芍-紅花-川芎。

表3 赤芍配伍中藥頻次表（排名前10）

表4 赤芍高頻次配伍藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)律（頻次排名前3藥物）

3 討論

中醫(yī)藥恰當(dāng)?shù)呐湮?、?guī)范的用法用量對(duì)于提高中藥臨床應(yīng)用的安全性和合理性具有重要作用［8］。中醫(yī)藥配伍具有“相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反”等特點(diǎn)，辨證論治、合理的中藥配伍能使方劑具有減毒增效的作用［9］。白芍是常用的養(yǎng)血、斂陰中藥，其來(lái)源為毛茛科植物芍藥的干燥根部，富含白芍總苷等有效物質(zhì)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜免疫調(diào)節(jié)、保肝護(hù)肝等藥理作用［10］。本研究通過(guò)Apriori 關(guān)聯(lián)算法挖掘分析《中國(guó)藥典》中成藥制劑，發(fā)現(xiàn)與白芍配伍頻次較高的藥物為甘草、當(dāng)歸、熟地。陳翼等［11］總結(jié)了《辨證錄》中白芍的用藥配伍，發(fā)現(xiàn)白芍與甘草配伍頻次最高、為166 次，白芍與當(dāng)歸配伍頻次第二、為151 次，白芍與熟地配伍頻率也比較高、為65 次，這與本研究的結(jié)果基本一致，說(shuō)明白芍善與與甘草、當(dāng)歸、熟地配伍。李黎麗［12］研究發(fā)現(xiàn)白芍與甘草配伍在脾陰虛模型中得到較好的應(yīng)用，符合“酸甘化陰”的中藥五味藥性理論。唐雅男［13］的一項(xiàng)研究表明甘草與白芍配伍后初生物質(zhì)、次生物質(zhì)含量發(fā)生顯著變化，甘草能使白芍藥性趨于緩和。申旭霽［14］系統(tǒng)分析了痛經(jīng)中成藥組方規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)白芍柔肝止痛、延胡索活血止痛，相輔相成屬于核心配伍之一，這與本研究發(fā)現(xiàn)的白芍-甘草-延胡索核心組方相似。白芍與當(dāng)歸配伍由來(lái)已久，逍遙散中含有白芍與當(dāng)歸，四物湯則由白芍、當(dāng)歸、熟地、川芎配伍而成。白芍與當(dāng)歸配伍能基于復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生協(xié)同增效作用，對(duì)痛經(jīng)小鼠模型有明顯改善作用［15］。韓云鵬發(fā)現(xiàn)［16］白芍、甘草、當(dāng)歸、熟地黃、川芎均為古今痛經(jīng)方要藥，說(shuō)明本研究發(fā)現(xiàn)的白芍-當(dāng)歸-熟地黃，白芍-當(dāng)歸-川芎核心配伍，具有活血止痛、治療痛經(jīng)的作用。

赤芍與白芍相比，赤芍長(zhǎng)于涼血逐淤，白芍長(zhǎng)于補(bǔ)血養(yǎng)陰，故有“白補(bǔ)而赤瀉，白收而赤散”之說(shuō)。白芍與赤芍除了加工方法的不同，種質(zhì)來(lái)源也具有明顯差異。姚杰等［17］分析古籍文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)赤芍主要產(chǎn)于山東、太原等地，而白芍則產(chǎn)于杭州、四川，兩者種質(zhì)不同，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)也有一定差別。本研究進(jìn)一步分析赤芍的配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)赤芍主要與當(dāng)歸、川芎、紅花配伍。楊中京［18］在總結(jié)了缺血性中風(fēng)用藥規(guī)律后，發(fā)現(xiàn)赤芍、川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參等藥物位于使用頻率排名前十，說(shuō)明本研究發(fā)現(xiàn)的赤芍-當(dāng)歸-川芎、赤芍-當(dāng)歸-紅花、赤芍-川芎-丹參、赤芍-紅花-川芎這幾個(gè)核心組方具有活血化瘀、抗缺血性中風(fēng)的作用。潘建科等［19］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、紅花、赤芍、川芎是防治髖部骨折深靜脈血栓的前四位藥物，這也證明本研究發(fā)現(xiàn)的赤芍核心組方具有通利血脈、抗血栓的作用。

綜上所述，本研究利用R 語(yǔ)言Apriori 算法系統(tǒng)分析了《中國(guó)藥典》中成藥制劑的白芍與赤芍配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)白芍與赤芍配伍具有一定相似性，也有不同之處。兩者均善與當(dāng)歸、川芎配伍，但作用并不相同。白芍平肝、止痛，與當(dāng)歸、川芎配伍主要用于治療陰虛肝郁、痛經(jīng)等癥；赤芍清熱涼血，與當(dāng)歸、川芎配伍主要用于治療活血化瘀、通利血脈。赤芍與白芍的配伍規(guī)律的差別體現(xiàn)在赤芍與活血效果較強(qiáng)的紅花配伍，而白芍則與補(bǔ)脾益氣的甘草配伍，表明赤芍兼具活血散淤作用，而白芍長(zhǎng)于補(bǔ)陰養(yǎng)血作用。本研究數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果為中醫(yī)師臨床配伍白芍、赤芍提供了數(shù)據(jù)參考，為白芍、赤芍的臨床合理應(yīng)用提供借鑒。