可穿戴透析設(shè)備及其主要技術(shù)研究進(jìn)展

鄭銳龍

（延安大學(xué)咸陽醫(yī)院設(shè)備科，陜西 咸陽 712000）

0 引言

根據(jù)中國慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）流行病學(xué)調(diào)查，中國CKD 患病率達(dá)到11%～13%[1-2]，美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（US renal data system，USRDS）在2018年美國腎臟病年度數(shù)據(jù)報告中指出，美國CKD 患病率為11.3%～15%[3]。目前認(rèn)為大概有20%的CKD 會發(fā)展為中晚期，2%～4%會發(fā)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[4]。ESRD患者中除少數(shù)人進(jìn)行了腎臟移植外，其余人須接受透析治療繼續(xù)生活。據(jù)醫(yī)療器械研究院發(fā)布的《中國醫(yī)療器械藍(lán)皮書（2019 版）》測算，截至2019年年底，我國在記錄的血液透析患者約有71 萬人，較2018年增長10 萬人。經(jīng)過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，透析自身具有特定的缺點[5]，如每周2～4 次的定點透析費時費力、間斷的透析難以維持患者血液的正常生理代謝物濃度、患者的護(hù)理及其所需消耗品占用了巨大的社會資源等。這些固有的缺點促進(jìn)了透析設(shè)備的改進(jìn)，而利用可穿戴透析設(shè)備進(jìn)行透析被認(rèn)為是ESRD 患者日常透析的簡便、有效的方法之一。

可穿戴透析設(shè)備的概念在20 世紀(jì)開始出現(xiàn)，縱觀其發(fā)展，起初的可穿戴透析設(shè)備體積龐大、療效不佳且無法連續(xù)透析。20 世紀(jì)末期，隨著工程學(xué)和材料學(xué)的發(fā)展，可穿戴透析設(shè)備在體積、療效、安全性等方面有了跳躍式發(fā)展，其在療效方面與醫(yī)院的大型透析設(shè)備相當(dāng)甚至超越醫(yī)院的大型透析設(shè)備[6]。目前可穿戴透析設(shè)備在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上更是向個性化、智能化發(fā)展。國內(nèi)對可穿戴透析設(shè)備的研制起步較晚，受到技術(shù)限制，成品有限。國外的可穿戴透析設(shè)備呈現(xiàn)多元化發(fā)展，其中基于腹膜透析和血液透析的可穿戴設(shè)備較多，且在能源、個性化和智能化方面均有建樹。

發(fā)展可穿戴透析設(shè)備的難點在于如何突破特定技術(shù)，例如尿毒癥毒素的去除技術(shù)、透析膜材料的研發(fā)和設(shè)備微型化的設(shè)計。近年來，隨著科技的發(fā)展，可穿戴透析設(shè)備在臨床實驗中取得了較大的成績。本文就可穿戴透析設(shè)備的研究歷程、進(jìn)展和主要技術(shù)展開綜述。

1 可穿戴透析設(shè)備研究歷程

隨著透析技術(shù)的不斷創(chuàng)新與發(fā)展，可穿戴透析設(shè)備的研發(fā)取得了較大的進(jìn)步，縱觀其研究歷程，可以總結(jié)為起源期、發(fā)展期與創(chuàng)新期。

可穿戴透析設(shè)備發(fā)展的重要節(jié)點如圖1 所示。1912年，國外學(xué)者在做動物透析實驗時首次使用了“人工腎臟”這個詞，它指的是一種復(fù)制健康腎臟功能的系統(tǒng)。直到1943年，人造器官之父威廉·約翰·科爾夫才成功研制出人工腎臟——旋轉(zhuǎn)鼓透析器[7]?？纱┐魅斯つI（wearable artificial kidney，WAK）的概念起源于連續(xù)非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）[8]，受當(dāng)時技術(shù)限制，其無法有效去除血液中的尿素、肌酐等廢物，醫(yī)療質(zhì)量與患者安全難以得到保障。此后，透析技術(shù)的先驅(qū)們?yōu)榻鉀Q血液透析固有缺點和透析受血管通路限制等問題，就可穿戴透析設(shè)備進(jìn)行研發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新，有記錄的第一臺人工腎[9]就是用于改善慢性血液透析及腹膜透析受血管通路的限制，受當(dāng)時膜材料及其他技術(shù)限制的問題，該研究未能長期進(jìn)行。在這一階段，WAK 的概念被提出并進(jìn)行透析技術(shù)的探索，雖然受技術(shù)與材料的限制，但是可穿戴透析設(shè)備確已萌芽，因此我們稱這一階段為起源期。

圖1 可穿戴透析設(shè)備發(fā)展重要節(jié)點

從20 世紀(jì)末期開始，隨著微流體技術(shù)和納米制造技術(shù)的進(jìn)步，涌現(xiàn)出一系列可穿戴透析設(shè)備。第一個用于替代腎臟治療的WAK[10]以電池供電，在8 h內(nèi)肌酐和尿素的總移除量分別為1 和12 g，質(zhì)量小于5 磅（約2.27 kg），可作為腰帶佩戴，且可安全、連續(xù)運(yùn)行168 h，并于2005年首次在豬身上完成可行性、安全性和有效性測試。2016年，Gura 等[11]進(jìn)行了一項由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的WAK 人體試驗，所用的WAK 2.0 是一種基于吸附劑技術(shù)的微型可穿戴血液透析機(jī)（如圖2 所示）。實驗中，10 名受試者24 h 內(nèi)的尿素、肌酐和磷的平均清除率分別為（17±10）、（16±8）和（15±9）mL/min，且實驗過程中受試者均保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，證實了WAK 具有良好的耐受性，可有效清除尿毒癥溶質(zhì)，維持電解質(zhì)和體液平衡。除此之外，還有一些設(shè)備也即將進(jìn)入臨床實驗[12]。這階段出現(xiàn)了很多具有顯著優(yōu)勢的可穿戴透析設(shè)備，且在臨床實驗中驗證了其療效，但療效依然未達(dá)到研究者的預(yù)期。許多可穿戴透析設(shè)備注定會成為下一代的替代品，未來設(shè)備可能會對已有的設(shè)備進(jìn)行組合或改進(jìn)[13-14]，因此，此階段稱為發(fā)展期。

圖2 WAK 2.0[11]實物圖

創(chuàng)新期，即在人工智能（artificial intelligence，AI）、工程技術(shù)、材料學(xué)不斷發(fā)展的當(dāng)下，使用有限的資源創(chuàng)造出最大的社會和經(jīng)濟(jì)效益，在醫(yī)療數(shù)字化的驅(qū)動下，促使可穿戴透析設(shè)備向安全性、微型化和個性化方向發(fā)展[15]。例如，2021年獲批美國專利的WAK 3.0質(zhì)量僅為2 磅（約0.91 kg），可模仿正常腎臟連續(xù)、均勻地清除毒素，對患者幾乎沒有飲食限制[16]，在微型化方面暫居鰲頭（如圖3 所示）。再如Kim 等[17]設(shè)計了動態(tài)活力腎臟（ambulatory kidney to improve vitality，AKTIV），在考慮效率、體積、質(zhì)量等因素的基礎(chǔ)上，通過訪談?wù){(diào)查的方式充分考慮了個性化因素，對AKTIV 進(jìn)行了相關(guān)目標(biāo)參數(shù)設(shè)計，使AKTIV 成為具有個性化的新一代可穿戴透析設(shè)備。

圖3 WAK 3.0[16]實物圖

2 可穿戴透析設(shè)備國內(nèi)外研究進(jìn)展

2.1 國內(nèi)研究進(jìn)展

受高新透析技術(shù)與材料的限制，國內(nèi)自主研發(fā)的可穿戴透析設(shè)備較少，且已有的產(chǎn)品在微型化和透析功效上較國外有一定的差距，以成都威力生生物科技有限公司研發(fā)的佩戴式人工腎裝置[18]為例，該設(shè)備是在現(xiàn)有的血液凈化裝置基礎(chǔ)上進(jìn)行研究和改進(jìn)設(shè)計，功能上可基本實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，與現(xiàn)有的可穿戴透析設(shè)備和固定式透析機(jī)相比，具有體積更小的優(yōu)勢，但其在膜材料和功效方面不具優(yōu)勢。

2.2 國外研究進(jìn)展

國外的可穿戴透析設(shè)備研究范圍較廣，關(guān)于腹膜透析和血液透析的可穿戴相關(guān)設(shè)備均有發(fā)展，且在個性化、自動化和特殊能源等方面也有涉及。

2.2.1 基于腹膜透析的可穿戴透析設(shè)備

可穿戴腹膜透析設(shè)備中出現(xiàn)較早的CAPD 系統(tǒng)[19]每天可運(yùn)行24 h，相當(dāng)于每周凈化100～110 L 透析液，與自動腹膜透析相比，減少了患者的換藥次數(shù)，并使用了更少的透析液。2020年，Van Gelder 等[20]研制的吸收劑輔助腹膜透析（sorbent-assisted peritoneal dialysis，SAPD）系統(tǒng)，具有進(jìn)一步增強(qiáng)對磷酸鹽和有機(jī)廢物溶質(zhì)的清除作用；Bazaev[21]報道的可穿戴人工腎臟Renart-PD，其透析液再生過程可以持續(xù)24 h，代謝產(chǎn)物平均清除率可以與健康腎臟相媲美；Htay等[22]研發(fā)的自動化可穿戴人工腎（automated wearable artificial kidney，AWAK）（如圖4 所示）利用吸附劑技術(shù)對腹膜透析液進(jìn)行再生，可提高患者的靈活性和生活質(zhì)量，但在實驗時有60%的受試者出現(xiàn)不適，還需進(jìn)一步改善。

圖4 AWAK[22]示意圖

2.2.2 基于血液透析的可穿戴透析設(shè)備

基于血液透析的可穿戴透析設(shè)備數(shù)量最多，當(dāng)出現(xiàn)一種新型透析膜材料、新型尿素吸附劑或其他透析技術(shù)時，便意味著1～2 種可穿戴透析設(shè)備的誕生，但由于受其他技術(shù)條件的限制，這些設(shè)備沒有全部成品化。例如，Hill 等[23]在納米級多孔氮化硅膜材料方面實現(xiàn)了2 次突破，預(yù)示著2 代基于多孔氮化硅膜的WAK 的誕生，其制備的第二代氮化硅膜的性能是第一代的2 倍，且在血液透析中將所需的膜面積較之前降低了2 個數(shù)量級，對穿戴式透析設(shè)備的發(fā)展具有重要意義；WAKTM作為美國FDA 批準(zhǔn)的可進(jìn)行臨床實驗的第一款可穿戴透析設(shè)備，能佩戴于腰間的皮帶上，可達(dá)到預(yù)設(shè)的超濾量，在24 h 的臨床實驗中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，其機(jī)體廢物清除率稍高于常規(guī)透析，但易用性、安全性和透析液回路裝置有待提高[24]。

2.2.3 其他可穿戴透析設(shè)備

國外的可穿戴透析設(shè)備也向多元化方向發(fā)展，例如基于太陽能發(fā)電機(jī)的WAK[25]，這種可穿戴透析設(shè)備利用一個太陽能電池板發(fā)電，用于額外的電源供應(yīng)，其血液過濾速度為12 mL/min，可實現(xiàn)連續(xù)佩戴，發(fā)揮了天然腎的功能，但其能源模塊并沒有發(fā)生質(zhì)變，且安全性沒有相關(guān)數(shù)據(jù)支持。

在個性化方面，華盛頓大學(xué)正在研制的AKTIV[17]將患者需求列為設(shè)計過程的第一步，研究人員將功能和移動性作為重點研究項目，將患者和護(hù)理人員的背景、喜好等作為特征因素納入儀器設(shè)計的考慮范疇，有望使可穿戴透析設(shè)備向個性化邁出重要一步。

3 可穿戴透析設(shè)備主要技術(shù)研究進(jìn)展

技術(shù)原因?qū)е碌捏w積偏大和閉環(huán)系統(tǒng)中透析液的高效凈化是阻礙可穿戴透析設(shè)備發(fā)展的重要因素，因此，國內(nèi)外學(xué)者致力于透析技術(shù)的創(chuàng)新，在減小體積與質(zhì)量、研發(fā)高性能透析膜和發(fā)展尿毒癥毒素去除技術(shù)等方面取得一定成果。

3.1 體積與質(zhì)量

可穿戴透析設(shè)備至少需要血泵和透析液泵2 個泵，另外還有植入肝素泵和補(bǔ)充液泵的可能，因此設(shè)計的不合理或技術(shù)原因?qū)е碌挠布哂嗑鶗乖O(shè)備體積與質(zhì)量過大?，F(xiàn)階段，隨著各種透析技術(shù)的逐漸成熟，可穿戴透析設(shè)備體積逐漸變小，現(xiàn)有體積較小的設(shè)備可以作為腰帶佩戴。另外，電子器件微型化也促進(jìn)了可穿戴透析設(shè)備的微型化進(jìn)程[26]，但其有降低電子傳感器處理能力的可能。

可穿戴設(shè)備的質(zhì)量直接影響穿戴者的主觀感受，目前可穿戴透析設(shè)備的質(zhì)量大多≤5 kg，已知最小的WAK 為0.9 kg 的WAK 3.0[16]。WAKTM質(zhì)量約為5 kg，可佩戴于腰間的皮帶上[24]；另有Gura 等[10]設(shè)計的可穿戴透析設(shè)備質(zhì)量小于5 磅（約2.27 kg），也可以作為腰帶佩戴，且可以每周連續(xù)有效運(yùn)行168 h。

3.2 透析膜

血液透析需要使用大面積膜進(jìn)行大劑量的周期性治療，如果提高透析膜的滲透性和生物相容性，就可以減小透析器的尺寸，并使可穿戴透析設(shè)備能夠?qū)β阅I臟病進(jìn)行持續(xù)、低劑量的治療。

近年來，由于對特殊膜需求的增加，薄膜制作工藝和種類均有大幅度提升，例如，破乳誘導(dǎo)快速凝固（demulsification-induced fast solidification，DIFS）法[27]，可快速制備如柔性自支撐薄膜的大面積聚合物薄膜[28]。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米級膜逐漸興起，Burgin 等[29]通過建立模型分析超薄硅膜性能，結(jié)果表明超薄硅膜微型納米膜透析器可在接近理想的水平清除尿毒癥毒素。Haghdoost 等[30]研究表明，核殼型靜電紡絲復(fù)合納米纖維和第二代超?。ǎ?00 nm）納米多孔氮化硅膜具有適合中重度血清毒素去除的特征孔徑，可顯著提高毒素去除率。比現(xiàn)有納濾膜性能更高的是超薄氧化石墨烯（graphene oxide，GO）膜[31]，由可優(yōu)化其性能的新工藝構(gòu)建，具有超高的滲透性和選擇性，尿素和細(xì)胞色素C 的篩選系數(shù)分別為0.5和0.4，同時保留99%的白蛋白。超薄氧化石墨烯膜的滲透率為1562 mL·h-1·mmHg-1·m-2，比現(xiàn)有納濾膜高2 個數(shù)量級，且具有較窄的截留分子量。溶血、補(bǔ)體激活和凝血等研究顯示，其性能略優(yōu)于現(xiàn)有透析膜。

3.3 機(jī)體廢物吸收

人體尿素在尿毒癥毒素中的日產(chǎn)量最高且最難去除，因此可穿戴透析設(shè)備的一個主要目的是去除尿素。在非人體實驗中電氧化（electro-oxidation，EO）技術(shù)對于去除尿素效果顯著，例如，在清醒山羊的血液透析實驗[32]中，通過構(gòu)建包含1 個或2 個“EO 單元”的微型透析裝置，探索EO 去除尿素的作用機(jī)制。透析裝置中的每個“EO 單元”有10 個石墨電極，每個單元的累積電極表面達(dá)到585 cm2。實驗發(fā)現(xiàn)，EO 去除鉀和磷酸鹽后對電解質(zhì)平衡幾乎沒有影響，對酸堿平衡有輕微影響，且出現(xiàn)輕度溶血（可能與尿素輸注有關(guān)），此實驗初步表明EO 技術(shù)在尿毒癥動物實驗中的有效性和安全性。在EO 技術(shù)中，電極的選擇對EO 效果具有重要的影響，Wester 等[33]采用鉑、氧化釕和石墨3 種電極材料設(shè)計EO 單元，在含有尿素的鹽水溶液中進(jìn)行單通道實驗，比較3 種電極材料的性能，并對含尿素的牛血進(jìn)行透析實驗，結(jié)果表明，鉑電極降解尿素[（21±2）mmol/h]多于氧化釕電極[（13±2）mmol/h]或石墨電極[（13±1）mmol/h]，且石墨電極結(jié)合活性炭電解尿素的效果符合美國醫(yī)療器械進(jìn)步協(xié)會（Association for the Advancement of Medical Instrumentation，AAMI）標(biāo)準(zhǔn)，表明EO 技術(shù)在可穿戴透析設(shè)備中具有一定的應(yīng)用前景。

去除尿素和肌酐的另一種有效方法是利用吸附劑吸附。研究發(fā)現(xiàn)，新型、可調(diào)諧的二維材料作為尿素吸附劑，具有較高的吸附能（最高可達(dá)340.2 kJ/mol），單層膜還能穩(wěn)定吸附肌酐（吉布斯自由能可達(dá)17.23 kJ/mol）[34]。也有研究通過分子動力學(xué)（molecular dynamics，MD）和密度泛函理論（density functional theory，DFT）模擬評估了二維材料對尿素和肌酐的吸附能、相互作用能等吸附性能，發(fā)現(xiàn)COF、MXene、MoO3和Bithmuthene 單層材料具有更高的尿素和肌酐吸附量、更高的吸附能和優(yōu)異的吸附性能，且表面帶有羧基（-COOH）基團(tuán)可進(jìn)一步促進(jìn)尿素和肌酐的吸附[34-35]。Meng 等[36]通過透析實驗，對二維鈦硬質(zhì)合金組成的Ti3C2Tx進(jìn)行研究，結(jié)果表明其室溫下尿素吸附量最大為10.4 mg/g；在37 ℃時，透析液的尿素去除效率提高了2 倍，最大尿素吸附量達(dá)到21.7 mg/g，且在質(zhì)量濃度為200 μg/mL 時，對細(xì)胞活力無影響，表現(xiàn)出良好的血液相容性。還有多種去除尿素和肌酐的吸附劑，例如，茚三酮型尿素吸附劑（高分子化學(xué)吸附劑）[37]，能夠在生理條件下共價結(jié)合尿素；聚合物基球形碳質(zhì)吸附劑[38]，24 h 后對尿素、肌酐、尿酸、磷等可去除約99%；基于苯乙醛（phenylglyoxaldehyde，PGA）的聚合物吸附劑[39]，最大尿素結(jié)合力為1.4～2.2 mmol/g，在靜態(tài)條件下（37 ℃）8 h 從富含尿素的磷酸鹽緩沖鹽水中吸附尿素，尿素去除率為0.6 mmol/g，這意味著透析患者每天產(chǎn)生的尿素可以用幾百克PGA 去除。

4 結(jié)語

經(jīng)過近70 a 的發(fā)展，可穿戴透析設(shè)備較現(xiàn)有的透析設(shè)備具有一定的競爭力，但值得注意的是，當(dāng)下并沒有一種可穿戴透析設(shè)備得到推廣和使用，目前都處于實驗階段，原因在于取得的療效未能達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，且安全性有待進(jìn)一步驗證。現(xiàn)有的透析膜，例如聚砜類膜和聚丙烯腈膜等，在親水性和生物相容性方面有一定的缺陷，對患者的健康存在一定的威脅。尿素的去除也是可穿戴透析設(shè)備的一個重要挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的技術(shù)未能達(dá)到預(yù)期的效果，例如EO技術(shù)無法精確控制，可能產(chǎn)生微量對人體有害的物質(zhì)；沒有特別高效的吸附劑用于尿素的吸附。目前可穿戴透析設(shè)備的質(zhì)量還有待進(jìn)一步提高。

腎臟是人體最重要的器官之一，研發(fā)與人工腎臟相關(guān)的設(shè)備涉及技術(shù)突破、安全療效和倫理等問題，可以說可穿戴透析設(shè)備的研發(fā)任重而道遠(yuǎn)。隨著可穿戴透析設(shè)備研發(fā)的不斷深入，微型化和個性化將是必然的發(fā)展方向。另外Johnston 團(tuán)隊開發(fā)的一種生物人工腎上皮細(xì)胞系統(tǒng)[40]，能夠分化出由體液維持的具有腎細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的上皮細(xì)胞，解決了可植入人工腎上皮細(xì)胞獲取困難的問題，因此，可植入人工腎可能是未來的進(jìn)階方向之一。