基于數(shù)據(jù)挖掘分析雷梟治療慢性失眠用藥規(guī)律*

全亞林，雷梟，張博達，任繼剛，張哲，郭金蓮，安林

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000

失眠是臨床常見的睡眠障礙，以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導致睡眠滿意度不足為主要特征的疾病，伴有心悸、乏力、焦慮、注意力下降等日間癥狀[1-2]。臨床根據(jù)病程將其分為急性失眠和慢性失眠，病程>3個月的失眠為慢性失眠。由于現(xiàn)代社會節(jié)奏不斷加快，失眠已成為一種社會普遍現(xiàn)象，全球失眠癥患病率約為10%～15%[3]。慢性失眠病因復雜，通常由多種因素引起，長期慢性失眠可引起患者出現(xiàn)焦慮抑郁、恐懼心理，從而引起社會功能障礙[4-5]。慢性失眠嚴重危害身心健康，給患者的工作、學習、生活帶來困擾，也占用大量的醫(yī)療資源，對個體和社會構成沉重的負擔[6]。

目前，西醫(yī)治療失眠的方法主要包括：病因治療、心理治療及藥物治療[7-8]。心理認知行為療法具有較好的循證醫(yī)學證據(jù)支持，長期療效優(yōu)于藥物治療[ 9-10]，但我國能夠從事認知行為療法的專業(yè)資源相對匱乏，推廣尚需時日[11-13]。藥物治療目前常用苯二氮卓類和非苯二氮卓類催眠藥物，部分患者加用有鎮(zhèn)靜作用的三環(huán)類抗抑郁藥物，但這類藥物不良反應較多，長期服用患者依從性較低，療效欠佳，且大多存在藥物依賴風險[14-17]。失眠屬于中醫(yī)學“不寐”范疇，中醫(yī)治療慢性失眠，不僅能有效減輕失眠日間癥狀，且不良反應少，患者接受度高，長期療效維持更佳[18-20]。

雷梟教授是四川省名中醫(yī)、四川省中醫(yī)藥管理局學術技術帶頭人，川北醫(yī)學院碩士研究生導師，長期從事中醫(yī)內(nèi)科的臨床與教學工作，治病強調整體，同調寒熱，虛實兼顧，尤其重視顧護脾胃，擅長對慢性失眠、慢性便秘、糖尿病的治療。本研究借助中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)軟件，對雷梟教授門診治療慢性失眠的處方建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)挖掘分析，總結雷梟教授治療慢性失眠的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療慢性失眠傳承經(jīng)驗提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2020年1—12月在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科雷梟教授門診就診，且病程>3個月的慢性失眠患者的門診醫(yī)案，共收集門診醫(yī)案245例，中藥處方245張。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中慢性失眠的診斷標準[21]；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學》的診斷標準[22]。

1.3 處方納入標準符合上述中、西醫(yī)診斷標準且病歷資料完整者；涉及同一患者多次就診的情況時，選取收集時間范圍內(nèi)的首診病歷。

1.4 處方排除標準合并其他嚴重全身性疾病及精神類疾病患者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據(jù)錄入將篩選出的245張?zhí)幏剑鶕?jù)《中華人民共和國藥典》(2015版)對處方中藥名進行規(guī)范化處理。例如，“醋柴胡”統(tǒng)一為“柴胡”，“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”等。由雙人獨立錄入患者基本信息、癥狀、舌脈、處方，建立“雷梟教授治療慢性失眠的門診數(shù)據(jù)庫”。將數(shù)據(jù)庫進行逐一校對核驗后，上傳至中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)進行數(shù)據(jù)分析。

1.6 數(shù)據(jù)分析利用中醫(yī)傳承計算平臺，選擇“統(tǒng)計分析”模塊，對患者的性別及藥物的四氣五味、歸經(jīng)、功效進行統(tǒng)計。在“方劑分析”模塊中選擇“藥物頻次”，對藥物出現(xiàn)頻次進行高到低排序，并導出計算結果。接著，設置“支持度個數(shù)”為122(表示所有處方中同時出現(xiàn)的次數(shù))，置信度設為0.9，進行用藥模式和關聯(lián)規(guī)則分析，并設置聚類個數(shù)為4，提取4個核心組合。最后，分別應用“癥狀分析”“舌象分析”“脈象分析”模塊，對伴隨癥狀、舌脈出現(xiàn)頻次進行統(tǒng)計，并導出計算結果。

2 結果

2.1 使用頻次位于前30位的中藥本次研究共收集門診醫(yī)案245例、中藥處方245張，共110味中藥，按照中藥使用頻次由高到低排列，處方中單味藥物頻次排列前30位的中藥，見表1。使用頻次在前6位的分別是何首烏藤、炙甘草、茯神、茯苓、生龍骨、半夏，其出現(xiàn)頻率均>200次。

表1 使用頻次位于前30位的中藥

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)、功效分析對使用的110味中藥進行四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計，四氣中以平、溫為主，五味中為甘、苦、辛為主，藥物歸經(jīng)使用頻次由高到低排序前4條經(jīng)絡為：心經(jīng)>脾經(jīng)>肺經(jīng)>肝經(jīng)，功效以補虛類、安神類為主。見圖1-圖4。

圖1 四氣頻次分布

圖2 五味頻次分布

圖3 藥物歸經(jīng)頻次分布

圖4 功效頻次分布

2.3 高頻藥物組合及關聯(lián)規(guī)則分析應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，設置支持度為122、置信度為0.9后得到高頻藥物組合，按照藥物組合使用頻次由高到低進行排序，其中組合頻次最高為“何首烏藤、茯神”，其次為“何首烏藤、炙甘草”，見表2。點擊“網(wǎng)絡拓撲”，以網(wǎng)絡圖形式展示核心藥物的組成及藥物關系，見圖5。

表2 前20組高頻藥物組合

圖5 核心藥物網(wǎng)絡圖

2.4 慢性失眠藥物核心組合應用無監(jiān)督的聚類算法，應用中醫(yī)傳承輔助平臺，設置聚類個數(shù)為4，提取出為 4個核心組合的藥物組成及其頻次，具體見表3。

表3 慢性失眠藥物核心組合

2.5 舌、脈及伴隨癥狀分析對雷梟教授治療慢性失眠的245則病例進行舌象、脈象提取，其中舌象以舌淡暗、苔薄白頻次最高，脈象以脈弱頻次最高。具體見表4、表5。對245例慢性失眠患者的伴隨癥狀進行分析，按照出現(xiàn)頻次由高到低排序，提取排名前10位的伴隨癥狀，見表6。

表4 舌象頻次分析

表5 脈象頻次分析

表6 伴隨癥狀頻次分析

3 討論

根據(jù)藥物頻次分析顯示，雷梟教授治療慢性失眠的245首處方中，共有中藥110味，其中何首烏藤、炙甘草、茯神、茯苓、生龍骨、半夏使用頻次均在200次以上，使用頻率>100次的藥物有19種，以養(yǎng)心安神、健脾化痰、重鎮(zhèn)潛陽、疏肝養(yǎng)血之品為主，藥物使用較為集中，說明雷梟教授在治療慢性失眠方面有相對固定的臨床思路及用藥選擇。高頻藥物組合及關聯(lián)規(guī)則分析顯示，“何首烏藤、茯神”排在首位。何首烏藤又名夜交藤，入夜后莖藤相抱，取其調和陰陽之意；茯神甘淡平，入心、脾兩經(jīng)，善于寧心安神。二者合用適用于各類慢性失眠患者?，F(xiàn)代研究表明[23]，何首烏藤、茯神均能抑制小鼠自主活動，延長戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠時間，何首烏藤還可通過改善線粒體的超微結構和增加 Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase 的含量來改善睡眠。網(wǎng)絡拓撲圖則展示了雷梟教授治療慢性失眠最為核心的藥物組合，在對慢性失眠“核心組合”分析中提取出4組核心類方。第1組為“炙甘草、何首烏藤、茯神、茯苓、酸棗仁、百合”，頻數(shù)為174次，占總處方數(shù)70%以上，組合中藥物以健脾胃、安心神、養(yǎng)陰血為主，切合慢性失眠患者病程日久，勞傷心脾、陰血不足的基本病機。結合其余3組藥物來看，肝郁化火、肝血不足加當歸、白芍以養(yǎng)血柔肝；陰不斂陽、肝陽上亢者配伍生龍骨、酸棗仁以重鎮(zhèn)安神，收斂上浮之陽氣；痰熱上擾者酌加半夏、竹茹、鉤藤清熱化痰。

對藥物的性味歸經(jīng)、功效進行分析，得出本研究使用的藥物多入心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)；功效主要為補虛類、安神類；四氣以平、溫為主；五味以甘、苦、辛為主。雷梟教授認為，不寐與心、脾、肝關系密切，故治療上多選用歸心經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)的藥物，以苦入心，以甘補脾，以辛行氣疏肝，四氣以溫、平之品為主，取其益氣、寧心、安神。何首烏藤甘、平，歸心經(jīng)、肝經(jīng)，功效可養(yǎng)血安神、祛風通絡，半夏辛、溫，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)，有燥濕化痰之效。需特別說明的是本次研究中藥物歸經(jīng)入肺經(jīng)居第3位，結合雷梟教授臨床用藥分析，慢性失眠與肺經(jīng)關系不大，考慮此為本研究部分中藥存在同時歸屬肺經(jīng)的情況所致，如黃芪同時歸肺、脾經(jīng)，炙甘草歸心、肺、脾、胃經(jīng)等。

本研究的舌象分析以舌暗淡、苔薄白頻次最高，舌紅、苔薄黃次之；脈以脈象弱頻次最高，脈弦、脈弦細次之；伴隨癥狀分析中以神疲乏力、心煩、多夢、頭昏、月經(jīng)量少、面色無華、納差、易醒、焦慮、便溏等出現(xiàn)頻次最高。雷梟教授認為，慢性失眠患者因憂愁思慮，勞傷心血，心主神，其華在面，心神失養(yǎng)，故多夢、面色無華，思則傷脾，脾虛氣血生化乏源，加重心神不安，同時伴有神疲乏力、納差、便溏、月經(jīng)量少等氣血虧虛的表現(xiàn)。在對慢性失眠患者的性別統(tǒng)計中可以看出，臨床上此類女性患者所占比例較高(73.9%)，女性相較于男性更易出現(xiàn)情志不暢[24]，肝氣郁結，郁而化火，從而出現(xiàn)心煩易怒、焦慮、頭昏等癥。結合本研究的舌脈分析，慢性失眠患者臨床表現(xiàn)多為虛實夾雜，以心脾虧虛為主，同時容易夾雜肝郁、肝陽、痰火。

中醫(yī)治療失眠由來已久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中稱其為“不得眠”“目不寐”?！毒霸廊珪分袑⒉幻碌牟C描述為：“不寐癥雖病有不一，然唯知邪正二字則盡之矣……其所以不安者，一由邪氣之擾，一由營氣不足耳?！盵25]雷梟教授認為，不寐乃人體陰陽氣血失和，陽不入陰所致。臨床中慢性失眠患者病程長達數(shù)月至數(shù)年，耗傷正氣，心脾兩虛者尤為多見，心化赤為血，主藏神，心傷則神不安，脾又為心之子，母虛則子病，氣血生化乏源，不能上奉于心。同時現(xiàn)代生活節(jié)奏快，工作及學習壓力大，失眠又常伴隨焦慮抑郁、煩躁等情志問題[26-27]，易出現(xiàn)情志不舒、肝氣郁結，久之化火擾神、痰火內(nèi)蘊，從而加重不寐。雷梟教授宗《素問·陰陽應象大論》“虛則補之，損者益之”的治療原則，認為應虛實兼顧，補虛為主，瀉實為次，調整陰陽，對于心脾兩虛的患者可使用歸脾湯之類補氣養(yǎng)血，使氣足則血旺，血旺則神得養(yǎng)；若兼肝血不足、氣郁化火者加用當歸、白芍、柴胡、丹參；若兼有痰火上擾者配合黃連溫膽湯加減治療；若兼虛陽上浮者配伍以鉤藤、珍珠母、生龍骨、牡蠣收斂陽氣。

雷梟教授門診治療慢性失眠患者眾多，經(jīng)多年臨床總結出慢性失眠經(jīng)驗方，介紹組方如下：黨參、白術、黃芪、當歸、炙甘草、茯神、遠志、酸棗仁、木香、龍眼肉、大棗、百合、竹茹、夜交藤、鉤藤、龍骨、丹參、合歡皮、白芍、柴胡、靈芝。本方在歸脾湯的基礎上，加柴胡、白芍、合歡皮疏肝解郁、柔肝養(yǎng)血；百合、竹茹甘寒之品以化痰除煩、益陰助眠；鉤藤、龍骨平肝潛陽；丹參清心以安神；夜交藤、靈芝均具有養(yǎng)心安神功效；同時少量木香辛行苦泄溫通，與補氣養(yǎng)血藥配伍，使補而不滯，氣血暢行[28-30]。諸藥合用，共奏健脾養(yǎng)心安神、舒肝解郁助眠之效。綜合考慮了慢性失眠的病因病機，全方心、肝、脾同治，以達到氣血雙補、補瀉兼施、虛實兼顧。

本研究旨在通過對雷梟教授治療慢性失眠的門診數(shù)據(jù)進行客觀分析，以期為慢性失眠的治療提供辨證思路及名老中醫(yī)的學術經(jīng)驗傳承提供一定參考。本次通過數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)客觀分析了雷梟教授治療慢性失眠的用藥規(guī)律，體現(xiàn)了雷梟教授治療慢性失眠主要從心、脾、肝三臟論治。治療上虛實兼顧，以補益心脾、養(yǎng)血安神為主，兼以疏肝解郁、清熱化痰、平肝潛陽、益陰安神，并介紹雷梟教授治療慢性失眠的經(jīng)驗方。此外，雷梟教授強調在治療過程中需對患者進行心理疏導，囑患者需放松心情，調整生活作息，勞逸結合。