TCIRG1 基因新發(fā)突變致嬰兒惡性石骨癥一例

潘良武 楊榷 陳晗 黃花榮 吳葆菁

石骨癥又稱硬化性骨化病、廣泛性脆性骨質(zhì)硬化或先天性骨硬化等，由德國(guó)放射學(xué)家Albers Schonberg 于1904 年首次報(bào)道，故又稱為Albers Schonberg 病，發(fā)病率約為1∶100 000，屬于臨床罕見(jiàn)病，具有一定的地區(qū)性。根據(jù)不同的遺傳方式及嚴(yán)重程度，石骨癥可分為3 種類型：常染色體顯性遺傳石骨癥、常染色體隱性遺傳石骨癥和X 連鎖石骨癥。常染色體隱性遺傳石骨癥是最嚴(yán)重的類型，多見(jiàn)于嬰幼兒，又稱嬰兒惡性石骨癥（IMO），IMO 是石骨癥中病情最嚴(yán)重、治療最困難、病死率最高的類型，掌握IMO 的臨床癥狀、影像學(xué)檢查及相關(guān)基因特點(diǎn)，有助于及早明確診斷、選擇合適的治療方案、改善患兒預(yù)后。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析總結(jié)了1 例IMO 患兒的臨床特點(diǎn)，以加深臨床醫(yī)師對(duì)IMO 的認(rèn)識(shí)。

病例資料

一、主訴及病史

患兒男，3 月齡，于2020 年6 月19 日因右側(cè)腹股溝嵌頓疝就診于外院小兒外科，其后因血常規(guī)異常于2020 年6 月28 日轉(zhuǎn)至本院兒科綜合區(qū)住院?；純河?020 年6 月20 日在外院接受腹腔鏡右側(cè)腹股溝疝修補(bǔ)、右側(cè)崁頓疝復(fù)位術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，喉鳴，單聲咳嗽，痰多不易咳出。血常規(guī)：血紅蛋白65 g/L，紅細(xì)胞2.16×10/L，白細(xì)胞22.47×10/L，中性粒細(xì)胞百分比35%，淋巴細(xì)胞百分比46%，血小板36×10/L。降鈣素原0.84 ng/mL。胸部X 線檢查：左肺肺不張、實(shí)變。診斷為：①血常規(guī)異常查因；②肺部感染。外院予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，予丙種球蛋白（1.25 g/kg），并予輸注血小板0.5 單位2 次、紅細(xì)胞懸浮液0.5 單位1 次以及冷沉淀多次治療，但患兒發(fā)熱、咳嗽無(wú)緩解，遂轉(zhuǎn)入本院治療?；純杭韧窡o(wú)特殊；出生史無(wú)異常，為GP，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.5 kg。父母為近親婚配（表兄妹）。否認(rèn)家族性、遺傳性疾病史。

二、體格檢查

入院體格檢查：體溫36.8℃，脈搏130 次/分，呼吸45 次/分，脈搏血氧飽和度（SpO）100%（低流量吸氧），體質(zhì)量6 kg（-1SD）。發(fā)育尚可，營(yíng)養(yǎng)欠佳，神志清，精神煩躁，拒食，面色蒼白，全身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。方顱，前囟飽滿，張力高，大小約2.5 cm×2.5 cm，張口呼吸，鼻塞、喉鳴明顯，咽部充血，三凹征（+）。雙肺呼吸音粗，吸氣相延長(zhǎng)，可聞及多量痰鳴音及少量水泡音。心律整齊，心音有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，臍部及左腰部各見(jiàn)約1 cm 手術(shù)瘢痕，肝臟于右鎖骨中線下5.0 cm 可觸及、質(zhì)中、邊緣鈍，脾臟于肋下6.0 cm 可觸及、質(zhì)中、邊緣鈍。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白90 g/L，紅細(xì)胞3.05×10/L，白細(xì)胞20.75×10/L，中性粒細(xì)胞百分比40%，淋巴細(xì)胞百分比41%，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3%，血小板61×10/L。CRP 9.4 mg/L。尿pH 值7.50。堿性磷酸酶1267 U/L，乳酸脫氫酶788 U/L。血D-二聚體74.62 mg/L，抗凝血酶Ⅲ活性63.4%。骨堿性磷酸酶319 μg/L。肝腎功能、25-羥維生素D 及血尿電解質(zhì)檢查均未見(jiàn)異常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生減低，未見(jiàn)明顯異常細(xì)胞，外周血偶見(jiàn)原始細(xì)胞，易見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞。胸部X 線檢查：所見(jiàn)諸骨骨質(zhì)密度增高，需注意石骨癥可能（圖1A）；骨盆X 線檢查：所見(jiàn)腰椎、骶骨、骨盆及雙側(cè)股骨骨質(zhì)改變，考慮符合石骨癥表現(xiàn)（圖1B）。頭顱及頸部CT：雙側(cè)顳骨巖部、雙側(cè)顱底骨、頜面骨、雙側(cè)鼻甲骨、頸椎各骨質(zhì)、雙側(cè)甲狀軟骨骨密度普遍增高，喉部軟骨鈣化（圖1C～D）。眼底及聽(tīng)力檢查未見(jiàn)異常?；?qū)W檢測(cè)：高精度臨床外顯PLUS 檢測(cè)：T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子1（TCIRG1）基因純合突變c.1480delC（p.Q494Sfs*34），測(cè)序數(shù)據(jù)顯示該變異來(lái)自患兒的父母，父母均為雜合狀態(tài)（圖2）。

圖1 一例IMO 患兒影像學(xué)檢查圖

圖2 一例IMO 患兒高精度臨床外顯PLUS 檢測(cè)結(jié)果截圖

四、診斷和治療

根據(jù)上述檢查結(jié)果，患兒被診斷為：①IMO；②肺部感染。予患兒面罩吸氧、加強(qiáng)呼吸道護(hù)理、抗感染、降顱壓、糾正貧血和出血傾向、改善凝血狀態(tài)等對(duì)癥及支持治療，其癥狀好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)控制良好。經(jīng)多方會(huì)診建議盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療，其后患兒在本院接受該治療，過(guò)程順利，目前仍在隨訪中，已隨訪1 年半，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒童相仿，復(fù)查血常規(guī)無(wú)異常。

討 論

石骨癥是一種以破骨細(xì)胞數(shù)目減少或功能缺陷為表現(xiàn)的罕見(jiàn)遺傳代謝性骨病，IMO 常于嬰幼兒時(shí)期起病，是常染色體隱性遺傳病，于1942 年由Clairmont 和Sching 首次報(bào)道，具有發(fā)病年齡早、病情嚴(yán)重的特點(diǎn)。IMO 具有家族遺傳性，研究顯示IMO 發(fā)病率為1∶300 000～1∶200 000，其中哥斯達(dá)黎加的發(fā)病率最高（達(dá)3.4∶100 000）。該病的病死率高，未經(jīng)治療的患兒在6 歲時(shí)的病死率約為70%，骨髓衰竭導(dǎo)致造血不足及合并感染是主要的死亡原因，因此，提高IMO 的早期診斷率，對(duì)提高患兒生存率及改善預(yù)后具有舉足輕重的作用。

石骨癥的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，其診斷主要依據(jù)全身骨骼影像學(xué)檢查結(jié)果，全身骨骼骨密度增高是石骨癥突出的臨床特點(diǎn)。X 線特征表現(xiàn)為顱面骨以顱底骨密度增高為著，頂枕骨骨質(zhì)增生明顯，可呈“鞋底”樣改變；面部骨質(zhì)硬化，可呈典型的“面具”征；全脊柱骨質(zhì)增生，呈“三明治”樣改變，稱“夾心蛋糕征”；肋骨及扁骨多有“骨中骨”征象，一般骨內(nèi)可見(jiàn)錐型小骨；髂骨翼呈“同心環(huán)”樣改變；長(zhǎng)骨“粉筆”狀改變，易發(fā)生骨折。本例患兒首診醫(yī)院的影像學(xué)醫(yī)師僅留意雙肺少許肺炎而忽略了骨骼骨密度的改變，造成了臨床漏診。本院復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒胸骨、肋骨、胸椎及鎖骨骨密度明顯增高，提示石骨癥的可能，繼而完善其他相關(guān)的影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)患兒頜面骨、雙側(cè)鼻甲骨、頸椎各骨質(zhì)、雙側(cè)甲狀軟骨骨密度普遍增高，喉部軟骨鈣化，顱骨鈣化，髂骨骨密度增高，其全身骨密度顯著增高符合石骨癥特點(diǎn)，排除慢性氟中毒、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、鉛磷中毒等引起骨代謝異常的疾病后，診斷為IMO。因此，在臨床的診療過(guò)程中，要特別注意X 線下骨密度增高的改變，警惕石骨癥的可能。

本例患兒雖然僅3 月齡，但已經(jīng)出現(xiàn)頜面骨、雙側(cè)鼻甲骨、喉部軟骨的嚴(yán)重鈣化，在發(fā)生呼吸道感染時(shí)出現(xiàn)上呼吸道梗阻加重，有明顯的鼻塞、喉鳴、吸氣性呼吸困難，吸氣相延長(zhǎng)，體格檢查可聞及多量痰鳴音；雙側(cè)顳骨巖部、雙側(cè)顱底骨及頜面骨骨密度普遍增高，前囟飽滿、張力高、出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，如煩躁不安、拒食等。文獻(xiàn)報(bào)道，若骨病變繼續(xù)侵及顱骨導(dǎo)致后鼻孔狹窄，可導(dǎo)致乳突和鼻旁竇發(fā)育不全引起的鼻充血，甚至出現(xiàn)呼吸暫停，若骨病變侵及顱骨導(dǎo)致顱神經(jīng)受壓及后鼻孔狹窄，則最常表現(xiàn)為視聽(tīng)神經(jīng)受損，視力損害率在1 歲之內(nèi)高達(dá)75%，會(huì)出現(xiàn)失明、耳聾、面神經(jīng)麻痹，預(yù)后不良。本例患兒頭顱MRI 檢查尚未顯示顱神經(jīng)受損，所以及時(shí)診斷、盡早治療，可以降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

由于全身骨骼硬、脆，骨密度增高、骨髓腔變窄甚至消失導(dǎo)致骨髓增生低下，IMO 患兒會(huì)出現(xiàn)明顯的髓外造血，主要表現(xiàn)為血常規(guī)異常、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大、血紅蛋白和血小板減少，最終出現(xiàn)骨髓造血功能衰竭，易被誤診為血液病。診斷時(shí)需注意該病的發(fā)病特點(diǎn)，并注意與白血病、骨髓纖維化、地中海貧血等疾病相鑒別。本例患兒以腹股溝嵌頓疝為首發(fā)癥狀，考慮原因?yàn)樗柰庠煅铝馨徒Y(jié)腫大，腫大的腹股溝淋巴結(jié)壓迫腹股溝管口導(dǎo)致疝內(nèi)容物發(fā)生嵌頓。

國(guó)內(nèi)外研究者已發(fā)現(xiàn)了30 多個(gè)與破骨細(xì)胞發(fā)育成熟相關(guān)的基因，其中至少有15 個(gè)基因的突變已經(jīng)被確認(rèn)為導(dǎo)致各種類型石骨癥的重要因素。約50%的IMO 患者存在TCIRG1 基因缺失突變。TCIRG1 基因、電壓門控氯通道7 基因（CLCN7）、骨骼石化癥相關(guān)跨膜蛋白1（OSTM1）基因、斑馬魚(yú)分揀蛋白（SNX10）基因、PLEKHM1、TNFRSF11A和TNFSF11 基因是IMO 最常見(jiàn)的致病基因。TCIRG1基因參與編碼V 型ATP 酶116 kD 同工型a3 蛋白，該蛋白是介導(dǎo)氫離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，高度表達(dá)于破骨細(xì)胞的皺褶緣表面，具有吸收和溶解舊骨的功能，在新骨形成及骨骼重塑中起重要作用。當(dāng)TCIRG1 基因發(fā)生突變時(shí)，編碼V 型ATP酶116 kD 同工型a3 蛋白不能發(fā)揮正常功能，導(dǎo)致破骨細(xì)胞無(wú)法正常吸收及溶解舊骨，大量舊骨堆積于骨髓腔內(nèi)，使骨髓腔縮小、消失，骨密度增高，患兒表現(xiàn)出骨髓造血功能降低及容易骨折。本例患兒的父母為近親婚配，均攜帶雜合突變基因，患兒檢測(cè)出TCIRG1 基因存在純合突變c.1480delC（p.Q494Sfs*34），目前國(guó)內(nèi)外IMO 行基因檢測(cè)的IMO 患兒有77 例，已報(bào)道的攜帶TCIRG1 基因的IMO 患兒39 例，本例突變?cè)谀壳皶簾o(wú)相關(guān)報(bào)道，考慮為新發(fā)突變，結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)及基因結(jié)果，明確患兒為TCIRG1 基因純合突變的IMO。

IMO 具有病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、惡性程度及病死率高的特點(diǎn)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)改善患兒的生存及預(yù)后至關(guān)重要。目前造血干細(xì)胞移植是國(guó)內(nèi)外報(bào)道的唯一有效的治療方法。歐洲血液和骨髓移植組對(duì)122 例接受造血干細(xì)胞移植的IMO 患兒進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示46%患兒在平均5 年的隨訪期間處于無(wú)病生存狀態(tài)，所以一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡早實(shí)施造血干細(xì)胞移植。我國(guó)一些地區(qū)仍有“親上加親”的婚姻傳統(tǒng)，本例患兒的父母就是近親婚配，導(dǎo)致常染色體隱性遺傳疾病IMO 患兒的出生，故應(yīng)大力宣傳和嚴(yán)格避免近親婚配，以防悲劇再次發(fā)生。對(duì)于診斷IMO 的患兒，應(yīng)在排除禁忌證后盡早實(shí)施造血干細(xì)胞移植治療。