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    糖尿病合并特發(fā)性膜性腎病患者血清MCP-1、MMP-9水平變化及其臨床意義*

    2022-04-21 03:58:12祝盛善王莉王東濟(jì)顧進(jìn)顧蕓蕓
    關(guān)鍵詞:中度肌酐尿蛋白

    祝盛善,王莉,王東濟(jì),顧進(jìn),顧蕓蕓

    (1.江蘇大學(xué),江蘇鎮(zhèn)江212013;2.連云港市中醫(yī)院腎病科,江蘇連云港222004;3.連云港市中醫(yī)院糖尿病科,江蘇連云港222004;4.連云港市中醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇連云港222004)

    全球范圍內(nèi)超過4.5 億人患有糖尿病[1]。相關(guān)資料顯示,糖尿病患者合并腎損傷中,非糖尿病腎病發(fā)病率并不低,甚至可達(dá)到50%以上,尤其IgA 腎病、膜性腎病多見[2-3]。在成人膜性腎病中,特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy,IMN)占60%~75%[4],已有報(bào)道顯示,血清抗M 型磷脂酶A2 受體[5]、血小板反應(yīng)蛋白7A 域[6]與多數(shù)IMN 相關(guān),但目前臨床診斷IMN 仍依賴腎穿刺活檢,迫切需要更多安全、高效、客觀的生物化學(xué)(以下簡(jiǎn)稱生化)標(biāo)志物輔助診斷、指導(dǎo)治療。

    單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)是機(jī)體重要的趨化因子,可刺激腎臟間質(zhì)中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞募集。近期有研究顯示,IMN 患者尿MCP-1 升高,可能與IMN 有關(guān)[7]。 血 清 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是含鋅內(nèi)肽酶家族成員之一,可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,與腎組織細(xì)胞增生關(guān)系密切[8]。

    基于既往研究,筆者推測(cè)血清MCP-1、MMP-9可能與糖尿病患者合并IMN 有關(guān),但目前尚缺乏相關(guān)報(bào)道。故本文探討血清MCP-1、MMP-9 的變化與糖尿病合并IMN 的關(guān)系及其臨床意義。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2018年5月—2021年7月連云港市中醫(yī)院收治的糖尿病合并IMN 患者123 例作為研究對(duì)象(研究組)。其中,男性69例,女性54例;年齡35~80 歲,平均(51.25±8.08)歲。另選取同期在本院體檢的單純糖尿病患者75 例為對(duì)照組。其中,男性44 例,女性31 例;年齡32~80 歲,平均(50.03±7.86)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究組患者符合2012年全球腎臟病預(yù)后組織臨床實(shí)踐指南[9]IMN 診斷標(biāo)準(zhǔn)、《中國2 型糖尿病防治指南(2017)》[10]2 型糖尿?。╰ype-2 diabetic mellitus,T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn);對(duì)照組患者符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究組患者經(jīng)腎穿刺首次確診為IMN;③年齡>18 歲。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并血栓癥、肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤、甲狀旁腺腫瘤等疾病者;②長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫增強(qiáng)劑等患者;③伴有精神性疾病、認(rèn)知功能障礙者;④重要臟器功能障礙者;⑤伴有嚴(yán)重免疫缺陷、傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾病者;⑥妊娠及哺乳期女性;⑦近期出現(xiàn)急性感染者;⑧既往有藥物濫用史、吸毒史者;⑨腎臟疾病發(fā)病早于糖尿病確診時(shí)間者。

    1.3 方法

    1.3.1 收集資料收集所有患者基本資料及IMN治療前生化指標(biāo),包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、T2DM 病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、舒張壓、空腹血漿葡萄糖(fast‐ing plasma glucose,FPG)、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值、尿素氮、估算腎小球?yàn)V過率、血肌酐、血尿酸,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ala‐nine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素、MCP-1、MMP-9水平。

    1.3.2 MCP-1、MMP-9 測(cè)定所有患者空腹8 h后抽取靜脈血3 mL,離心收集血清,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MCP-1、MMP-9 含量,試劑盒購自美國Sigma 公司。

    1.3.3 研究組腎間質(zhì)纖維化腎小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy,IFTA)的判斷將研究組患者穿刺活檢標(biāo)本制片,主要根據(jù)光學(xué)顯微鏡、免疫熒光和電子顯微鏡檢查,用半定量法評(píng)價(jià)IFTA 嚴(yán)重程度。病變面積占總切片面積比值<5%計(jì)為無,5%~<25%計(jì)為輕度,25%~50%計(jì)為中度,比值>50%計(jì)為重度,最終結(jié)果由3 位10年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師一致判定。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用方差分析,進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較用χ2檢驗(yàn);影響因素的分析用多因素Logistic 回歸模型;繪制ROC 曲線。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者臨床資料比較

    研究組與對(duì)照組患者的性別、年齡、BMI、T2DM 病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、舒張壓、FPG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、TG、TC、HDL-C、LDL-C、尿素氮、血尿酸、ALT、AST、總膽紅素比較,經(jīng)t或χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、估算腎小球?yàn)V過率、血肌酐、MCP-1、MMP-9比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),研究組白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、估算腎小球?yàn)V過率低于對(duì)照組,血肌酐、MCP-1、MMP-9 高于對(duì)照組。見表1。

    表1 兩組患者臨床資料比較

    2.2 影響糖尿病患者發(fā)生IMN 的多因素Logistic回歸分析

    以糖尿病患者是否發(fā)生IMN 為因變量(否=0,是=1),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、估算腎小球?yàn)V過率、血肌酐、MCP-1、MMP-9)為自變量,進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:尿蛋白/肌酐比值[=3.511(95% CI:1.445,8.534)]、估算腎小球?yàn)V過率[=3.725(95% CI:1.533,9.052)]、MCP-1[=3.184(95%CI:1.310,7.737)]、MMP-9[=2.986(95% CI:1.229,7.257)]是影響糖尿病患者發(fā)生IMN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

    表2 影響糖尿病患者發(fā)生IMN的多因素分析

    2.3 MCP-1、MMP-9對(duì)糖尿病患者發(fā)生IMN的診斷價(jià)值

    ROC 曲線結(jié)果顯示,MCP-1、MMP-9 及兩者聯(lián)合診斷糖尿病患者發(fā)生IMN 的敏感性分別為70.73%(95% CI:0.174,0.383)、73.98%(95% CI:0.141,0.341)和70.73%(95% CI:0.042,0.189),特異性分別為73.33%(95% CI:0.216,0.383)、77.33%(95% CI:0.187,0.348)和90.67%(95% CI:0.216,0.383),AUC 分別為0.755(95% CI:0.656,0.853)、0.774(95% CI:0.677,0.871)和0.898(95% CI:0.835,0.962),兩者聯(lián)合診斷糖尿病患者發(fā)生IMN 的特異性、AUC 最大。見表3 和圖1。

    圖1 MCP-1、MMP-9診斷糖尿病患者發(fā)生IMN的ROC曲線

    表3 MCP-1、MMP-9對(duì)糖尿病患者發(fā)生IMN的診斷價(jià)值

    2.4 研究組不同IFTA 嚴(yán)重程度患者M(jìn)CP-1、MMP-9水平比較

    研究組123 例糖尿病合并IMN 患者中,IFTA 輕度病變41 例(33.33%),中度病變72 例(58.54%),重度病變10 例(8.13%)。

    IFTA 輕度病變組、中度病變組、重度病變組患者血清MCP-1、MMP-9 水平比較,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果:IFTA 重度病變組血清MCP-1、MMP-9 水平高于中度病變組、輕度病變組(P<0.05),IFTA 中度病變組血清MCP-1、MMP-9 水平高于輕度病變組(P<0.05)。見表4。

    表4 研究組不同IFTA嚴(yán)重程度患者M(jìn)CP-1、MMP-9水平比較(μg/L,±s)

    表4 研究組不同IFTA嚴(yán)重程度患者M(jìn)CP-1、MMP-9水平比較(μg/L,±s)

    注:①與IFTA 輕度病變組比較,P<0.05;②與IFTA 中度病變組比較,P<0.05。

    n MMP-9 44.12±5.26 55.95±6.38①67.31±9.14①②74.634 0.000組別IFTA輕度病變組IFTA中度病變組IFTA重度病變組F 值P 值41 72 10 MCP-1 24.03±3.12 30.41±4.27①45.87±5.69①②120.466 0.000

    3 討論

    IMN 主要表現(xiàn)為腎小球病變,多見蛋白尿,臨床診斷主要依據(jù)創(chuàng)傷性腎臟活檢,因此可能給患者增加額外風(fēng)險(xiǎn),故尋找易獲取、安全、精確度高的生化標(biāo)志物代替或協(xié)助腎活檢意義重大。糖尿病這一特殊人群需注意IMN 與糖尿病腎病的鑒別診斷,因此臨床需要更敏感的客觀生化標(biāo)志物,但目前臨床缺乏早期有效診斷糖尿病患者并發(fā)IMN的客觀生化指標(biāo)。雖然目前糖尿病患者并發(fā)IMN 的病理機(jī)制尚不明確,但是各種細(xì)胞因子可能參與其中。國內(nèi)外研究顯示,MCP-1 與腎損傷關(guān)系密切,而MMP-9 與腎組織細(xì)胞增生有關(guān)[11-12]。

    本研究中多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,尿蛋白/肌酐比值、估算腎小球?yàn)V過率、MCP-1、MMP-9水平是影響糖尿病患者發(fā)生IMN 的危險(xiǎn)因素,提示并印證血清MCP-1、MMP-9 水平與糖尿病患者發(fā)生IMN 有關(guān)。MMP-9 由腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成和分泌,是一種明膠酶類,可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分,對(duì)腎小球基膜重塑有重要作用,高水平MMP-9 可能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖,造成腎損傷。趨化因子可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向機(jī)體炎癥病灶聚集,同時(shí)也可增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的殺傷能力,誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞過量釋放炎癥蛋白及介質(zhì),參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)[13-14]。MCP-1 通過機(jī)體趨化、激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集在腎臟組織,腎小球足細(xì)胞上的MCP-1 通過與單核細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合,激活腎臟組織嗜堿性粒細(xì)胞,介導(dǎo)腎間質(zhì)炎癥、腎小管萎縮;MCP-1 還可通過激活核因子κB 刺激膠原纖維生成,促進(jìn)腎小球基底膜中的足細(xì)胞脫落、死亡,引起腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化等腎損傷。ROC 曲線結(jié)果顯示,MCP-1 聯(lián)合MMP-9 診斷糖尿病患者發(fā)生IMN 的特異性、AUC 最大,提示兩者聯(lián)合診斷糖尿病IMN 效能良好,可作為診斷糖尿病患者發(fā)生IMN 的客觀生物標(biāo)志物。

    本研究結(jié)果表明,IFTA 重度病變組血清MCP-1、MMP-9 水平高于中度病變組、輕度病變組,IFTA 中度病變組血清MCP-1、MMP-9 水平高于輕度病變組,說明糖尿病合并IMN 患者血清MCP-1、MMP-9水平可能與腎臟損傷程度有關(guān)。腎間質(zhì)小管纖維化是IMN 患者發(fā)展至終末期腎病的最終通路,MCP-1 可通過介導(dǎo)趨化因子炎癥反應(yīng),促進(jìn)血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 等因子過量釋放,刺激細(xì)胞外基質(zhì)生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腎小管細(xì)胞凋亡等加快間質(zhì)纖維化進(jìn)程。RODRIGUEZ-SANCHEZ 等[15]研究顯示,MMP-9 可通過增加腎小球毛細(xì)血管通透性,促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生,細(xì)胞外基質(zhì)沉積,造成腎功能障礙。本研究結(jié)果也印證了MMP-9 可介導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。

    綜上所述,血清MCP-1、MMP-9 水平與糖尿病患者發(fā)生IMN 有關(guān),MCP-1 聯(lián)合MMP-9 診斷糖尿病患者合并IMN 效能良好。臨床可對(duì)有腎穿刺活檢禁忌證的糖尿病患者進(jìn)行血清MCP-1、MMP-9檢測(cè),可能有助于提升IMN 診斷準(zhǔn)確率。

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