維生素C用于膿毒癥患者的臨床療效*

鐘俊， 趙佩瑩， 楊洵， 陳亞飛， 王迪芬

(1.貴州省骨科醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科， 貴州 貴陽 550002； 2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬貴航300醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 貴州 貴陽 550009)

膿毒癥是以宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，臨床主要表現(xiàn)為器官循環(huán)、代謝功能障礙，是重癥醫(yī)學(xué)可關(guān)注的重點及熱點問題。在臨床上，心肌損害是膿毒癥最典型及嚴(yán)重結(jié)果，同時也是導(dǎo)致膿毒癥患者預(yù)后不良甚至死亡的重要原因之一。膿毒癥對患者心肌損害主要通過心肌能量改變、炎癥介質(zhì)對心肌細(xì)胞損害及血管內(nèi)皮的損傷、補(bǔ)體C5a激活致心肌缺血性損傷及自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響等[1]。今年的研究認(rèn)為，在膿毒癥早期，大量氧自由基形成誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷及“炎癥因子風(fēng)暴”造成大量心肌細(xì)胞損傷[2-3]，因此抗氧化應(yīng)激及抗炎為膿毒癥的臨床治療指出新的路徑。維生素C具有顯著的抗氧化、抗炎功能，本研究以120例膿毒癥患者為研究對象，探討維生素C在患者心肌損傷干預(yù)中的作用和機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2019年1月—2020年12月收治的120例膿毒癥患者為研究對象，所有患者均經(jīng)臨床檢查確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)第3版膿毒癥與膿毒性休克定義的國際共識(Sepsis-3)對于疑似感染患者進(jìn)行快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)，意識改變、收縮壓≤100 mmHg、呼吸頻率≥22次/min，符合以上兩項即疑似膿毒癥，qSOFA評分≥2分即可診斷膿毒癥[4]。所有患者均有授權(quán)家屬簽署知情同意，研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～76歲;(2)住院存活時間超過48 h、病歷資料完整;(3)入院近期(入院前2周內(nèi))無維生素C使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)后24 h內(nèi)死亡、對本研究所采用的藥物禁忌癥者;(2)預(yù)計生存時間<96 h;(3)非感染性原因所致全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)或伴器官衰竭(外傷、腫瘤等);(4)妊娠期、哺乳期婦女;(5)有激素或免疫抑制藥物長期應(yīng)用史者、研究期間未能連續(xù)用藥者;(6)排除心肌梗死或者其他原因?qū)е碌男募p害的患者。

1.2 治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者均分為治療組和對照組，參照 《拯救膿毒癥運(yùn)動Bundle》(2018年版)上指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法開展常規(guī)治療，兩組患者選擇廣譜抗生素抗感染，早期液體復(fù)蘇，積極治療基礎(chǔ)原發(fā)病，機(jī)械通氣，應(yīng)用血管活性藥物，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，腸內(nèi)營養(yǎng)支持及其他對癥支持等治療。治療組患者入ICU當(dāng)天，取總劑量為50 mg/(kg·d)的維生素C，均分4份，與5%的葡萄糖溶液配制成30 mL/份的混合溶液，每6 h微量泵靜脈泵入，30 min內(nèi)勻速輸注完成，應(yīng)用療程直至患者轉(zhuǎn)出ICU。對照組60例患者開展與治療組相同的常規(guī)治療；對照組采用相同劑量的0.9%氯化鈉溶液，均分成4份，與5%的葡萄糖溶液配制成30 mL/份的混合溶液，每6 h微量泵靜脈泵入，30 min內(nèi)勻速輸注完成，應(yīng)用療程直至患者轉(zhuǎn)出ICU。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 收集兩組患者性別、年齡、疾病譜，急性生理與慢性健康狀況采用急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ (APACHE Ⅱ評分)及序貫器官衰竭檢測評分(SOFA)進(jìn)行對比。APACHE Ⅱ評分由A、B、C項3部分組成,A項為急性生理評分(APS)共12項，前11項由臨床最常用的生命體征、血常規(guī)、血生化、血氣分析指標(biāo)構(gòu)成，第12項為格拉斯哥評分；B 項為年齡評分，44 歲以下為0 分、45～54 歲為2 分、55～64 歲為3 分、65～74 歲為 5分、75歲以上為6 分；C 項即慢性健康評分，凡有重要器官或系統(tǒng)功能嚴(yán)重障礙或衰竭的慢性疾病，如行急診手術(shù)或未行手術(shù)治療者加5分，擇期手術(shù)者加 2分)。SOFA評分由患者氧合指數(shù)、是否進(jìn)行呼吸支持、血小板數(shù)量、膽紅素水平、平均動脈壓、格拉斯哥評分及患者腎功能情況進(jìn)行評估。

1.3.2臨床效果 于治療前、治療2周后，根據(jù)患者基礎(chǔ)體征和APACHE Ⅱ評分 的改善效果、機(jī)械通氣時間、住院時間及28 d死亡率對兩組患者臨床效果進(jìn)行評價。

1.3.3炎癥反應(yīng)指標(biāo)于治療前及治療 2周時分別采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，離心(離心半徑3 cm，轉(zhuǎn)速2 000 r/min，時間10 min)分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法(ELISA)檢測白細(xì)胞介素-6(interleukin-6、IL-6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin、IL-10及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α、TNF-α)等炎癥反應(yīng)指標(biāo)。

1.3.4氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo) 按1.3.3項下方法采集兩組患者血清標(biāo)本，采用硝酸還原醇法檢測一氧化氮(nitric oxide、NO)、黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase、SOD)、硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(malondialdehyde、MDA)等氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。

1.3.5心肌損傷標(biāo)志物 按1.3.3項下方法采集兩組患者血清標(biāo)本，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測B型腦利鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide、NT-proBNP)、抗體免疫抑制法檢測肌鈣蛋白 T(troponin T、cTnT)、免疫化學(xué)法檢測心肌酶(creatine kinase-MB、CK-MB)等心肌損傷標(biāo)志物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組膿毒癥患者性別、年齡、疾病譜、急性生理與慢性健康狀況等一般病歷資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組膿毒癥患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with sepsis between both groups

2.2 臨床效果

兩組患者治療前APACHE Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患者APACHE Ⅱ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組在機(jī)械通氣時間、住ICU時間及28 d死亡率等方面均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組膿毒癥患者治療后臨床效果比較Tab.2 Comparison of clinical effects between both

2.3 血清IL-6、IL-10及TNF-α水平

兩組膿毒癥患者治療前血清IL-6、IL-10及TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患者血清IL-6、TNF-α低于對照組、IL-10高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組膿毒癥患者治療前后血清IL-6、 IL-10及TNF-α水平Tab.3 Serum levels of IL-6, IL-10, and TNF-α between both groups before and after

2.4 血清NO、SOD及MDA水平

兩組膿毒癥患者治療前血清NO、SOD及MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，(P>0.05)；治療后，治療組患者血清NO、MDA均低于對照組、SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 心肌損傷標(biāo)志物血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB

兩組膿毒癥患者治療前血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患者血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組膿毒癥患者治療前后血清NO、 SOD及MDA比較Tab.4 Comparison of serum NO, SOD, and MDA between both groups before and after

3 討論

探討膿毒癥患者心肌損傷的病理機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上尋找早期預(yù)防心肌受損的治療靶點成為目前重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的前沿?zé)狳c。膿毒癥心肌病是以左心室舒張及射血分?jǐn)?shù)抑制為特點的可逆性心肌功能不全，臨床上可使用超聲對心臟功能做出評價，同時在膿毒癥時，由于內(nèi)毒素等原因可造成心肌細(xì)胞損傷，從而使得膿毒癥患者血中心肌標(biāo)記物升高，但其升高數(shù)值與心肌梗塞等原因?qū)е碌男募p害有著明顯差異[7]。維生素C作為人體所需

表5 兩組膿毒癥患者治療前后血清NT-proBNP、cTnT及CK-MB水平Tab.5 Levels of serum Nt-probNP, cTnT, and CK-MB between two groups before and after

的微量元素，其不僅具有顯著的抗氧化作用，同時也具有明顯的炎癥反應(yīng)抑制作用，在機(jī)體多種生物合成和代謝過程中發(fā)揮了重要的參與作用[8]。從目前研究現(xiàn)狀來看，國內(nèi)外動物實驗及臨床基礎(chǔ)研究中，關(guān)于維生素C對膿毒癥干預(yù)效果的研究及預(yù)防心肌損傷作用機(jī)制的研究文獻(xiàn)較少，因此本研究具有一定的創(chuàng)新性。在研究方法上，采用病例對照研究的設(shè)計，治療組治療組患者開展常規(guī)治療+維生素C干預(yù)，對照組對照組患者開展常規(guī)治療+0.9%氯化鈉干預(yù)，研究結(jié)果顯示，維生素C干預(yù)可有效改善膿毒癥患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。在多種病理因素的相互作用下，膿毒癥患者機(jī)體尤其是心肌組織中發(fā)現(xiàn)有過量氧自由基的產(chǎn)生，其激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)是引起心肌細(xì)胞凋亡、壞死的重要病理條件[9]；同時，大量研究報道證實，氧化應(yīng)激反應(yīng)是造成心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能異常的主要原因之一，可誘發(fā)以心肌梗死、心肌病等多種心血管疾病[10]。因此，抗氧化應(yīng)激成為膿毒癥患者心肌損傷干預(yù)的重要靶點。SOD為抗氧化應(yīng)激指標(biāo)，NO、MDA過氧化損傷指標(biāo)，本研究中，治療后治療組患者血清NO、MDA均低于對照組(P<0.05)， SOD高于對照組(P<0.05)，即通過維生素C的干預(yù)可有效改善膿毒癥患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。維生素C作為抗氧化劑已被臨床熟知，而在膿毒癥治療中其抗氧化應(yīng)激作用對心肌損傷的改善機(jī)理主要可以概括為以下幾點：一是維生素C可通過對內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性的增強(qiáng)，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)皮型NO的大量生成，從而提高血管內(nèi)皮功能，預(yù)防心肌損傷；二是維生素C可通過對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)而對機(jī)體氧化損傷發(fā)揮抑制作用，并保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防心肌損傷；三是維生素 C可通過對內(nèi)源性血管活性物質(zhì)合成的促進(jìn)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，危害心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的正常，預(yù)防心肌損傷[11-12]。

維生素C干預(yù)可有效改善膿毒癥患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。臨床上，隨著膿毒癥病情的發(fā)展，激發(fā)“炎癥因子風(fēng)暴”， 炎癥細(xì)胞因子對機(jī)體整體及心肌局部組織的浸潤，激活肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌組織不良的纖維化重塑，成為心肌細(xì)胞凋亡及心肌損傷的重要病理途徑[13]。IL-6、TNF-α為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，而IL-10為抗炎細(xì)胞因子，本研究中，治療后；治療組患者血清IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)， IL-10高于對照組(P<0.05)，即維生素C干預(yù)可有效改善膿毒癥患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。膿毒癥患者特異性的免疫抑制是導(dǎo)致機(jī)體免疫失調(diào)及炎癥反應(yīng)加劇的重要因素，而維生素C不僅具有抗感染及抑制炎癥反應(yīng)的作用，且能夠通過對機(jī)體細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)而發(fā)揮抗炎作用[14]。因此，膿毒癥患者通過維生素C的早期干預(yù)可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善心肌損傷。

維生素C干預(yù)可有效改善膿毒癥患者的心肌損傷，提高臨床治療效果。NT-proBNP是心肌細(xì)胞在應(yīng)激刺激下產(chǎn)生的心臟激素，是診斷心肌損傷最廣泛的生物標(biāo)志物；cTnT是評估心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”；CK-MB是診斷心肌功能的重要指標(biāo)。本研究中，治療后治療組患者血清NT-proBNP、cTnT、CK-MB均低于對照組(P<0.05)。且治療組患者在臨床效果：機(jī)械通氣時間、住ICU時間及28 d死亡率等方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。即膿毒癥患者在維生素C的干預(yù)下，可通過對氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的對抗而預(yù)防、改善心肌損傷，促進(jìn)臨床治療效果得到有效提高[15-16]。

綜上，在膿毒癥治療中實施維生素C干預(yù)可有效提高臨床療效，減輕患者心肌損傷，其作用機(jī)制或與維生素C的抗炎及抗氧化應(yīng)激作用機(jī)理有關(guān)。