奧沙西泮對(duì)3種乙醛脫氫酶2基因型酒精依賴綜合征患者的治療效果*

張海慶， 張少川， 黃秋燕， 何林， 張旭蘭

(1.云南省精神病醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科， 云南 昆明 650224； 2.云南省精神病醫(yī)院 酒與藥物依賴治療科， 云南 昆明 650224)

酒精依賴綜合征(alcohol dependence syndrome，ADS)患者對(duì)飲酒存在強(qiáng)烈的依賴性，停止飲酒后可出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)，表現(xiàn)為震顫、惡心、嘔吐、抑郁及焦慮等癥狀[1-2]。有研究表明ADS的發(fā)病機(jī)制與乙醛脫氫酶2 (aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2)基因密切相關(guān)，ALDH2通過(guò)催化乙醇在機(jī)體的代謝物乙醛，生成對(duì)人體無(wú)害的乙酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，通過(guò)CO2和水的形式排出體外，ALDH2包括3種基因型(ALDH2×1/×1、ALDH2×1/×2、ALDH2×2/×2)，3種基因所對(duì)應(yīng)的ALDH2活性不同，對(duì)乙醛催化活性也各不一致[3-4]。因此不同ALDH2基因型的ADS患者在飲酒程度相同的條件下，其病情程度也不一樣。臨床上常采用奧沙西泮治療ADS，奧沙西泮是一種苯二氮卓類藥物，具有緩解焦慮及鎮(zhèn)靜的作用，然而奧沙西泮對(duì)不同ALDH2基因型ADS患者的治療效果尚不清楚[5]。因此，本研究采用奧沙西泮對(duì)3種不同ALDH2基因型的ADS患者進(jìn)行治療，探討同一藥物對(duì)不同ALDH2基因型ADS患者的酒精依賴戒斷綜合征(alcohol dependence syndrome，AWS)評(píng)分、肝功能、心理狀態(tài)及預(yù)后的影響，為臨床對(duì)不同ALDH2基因型ADS患者的精準(zhǔn)化治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2017年4月—2019年11月收治的106例ADS患者根據(jù)ALDH2基因分型分為ALDH2×1/×1組(基因1型組，47例)、ALDH2×1/×2組(基因2型組，35例)及ALDH2×2/×2組(基因3型組，24例)。其中基因1型組患者男40例、女5例，年齡27～68歲、平均(43.61±7.50)歲，飲酒時(shí)間10～41年、平均(25.69±7.56)年，日飲酒量127～582 mL、平均(320.18±105.79)mL；基因2型組男33例、女2例，年齡29～65歲、平均(42.85±9.63)歲，飲酒時(shí)間12～37年、平均(24.35±8.02)年，日飲酒量157～602 mL、平均(326.60±134.81)mL；基因3型組男24例、女0例，年齡24～69歲、平均(42.86±10.08)歲，飲酒時(shí)間15～44年、平均(26.38±6.49)年，日飲酒量133～592 mL、平均(327.60±128.89)mL。3組患者性別、年齡、飲酒時(shí)間及日飲酒量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者簽署《自愿者知情同意書》同意參加本研究，研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ADS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，飲酒超過(guò)10年，日飲酒量(>32度)超過(guò)100 mL，年齡20～69歲，依從性良好，在本研究治療前半年內(nèi)未使用其他成癮藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患其他嚴(yán)重肝臟疾病(甲型肝炎、乙型肝炎等)患者；(2)對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；(3)患精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁癥及雙向情感障礙等其他精神障礙疾?。?4)妊娠及哺乳期患者。

1.2 治療方法

106例患者均給予保肝護(hù)肝(硫普羅寧片，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113061，規(guī)格0.1 g，0.1～0.2 g/次，3次/d)、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)對(duì)癥支持治療；同時(shí)給予奧沙西泮片(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020894，規(guī)格15 mg)口服治療，第1～6天給予30 mg/次(第1～3天4次/d、第4 天3次/d、第5 天2次/d、第6 天1次/d)，第7 天給予15 mg/次(1次/d)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1AWS評(píng)分 入院及治療第7 天時(shí)，采用AWS評(píng)定量表[7]評(píng)估3組患者戒斷綜合征的改善情況，主要包括軀體癥狀(脈率、舒張壓、呼吸頻率、體溫、出汗、震顫)及精神癥狀(激越、定向力、幻覺、接觸、焦慮)11個(gè)項(xiàng)目， 總分38分，得分越高表明患者AWS癥狀越嚴(yán)重，其中得分低于5分，提示為輕度AWS，得分為6～9分為中度AWS，得分≥10分為重度AWS。

1.3.2肝功能 入院及治療第7 天時(shí)，采集患者靜脈血5 mL，采用東芝TBA2000FR全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(r-glutamyle transpeptidase，GGT)水平。

1.3.3抑郁、焦慮及睡眠質(zhì)量評(píng)分 入院及治療第7 天時(shí)，通過(guò)抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)[8]評(píng)估患者抑郁情況，<53分為無(wú)抑郁，53～62 分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72 分為重度抑郁；通過(guò)焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)[8]評(píng)估患者焦慮情況，<50 分為無(wú)焦慮，50～59 分為輕度焦慮，60～69 分為中度焦慮，>69 分為重度焦慮；采用匹茲蛋睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)估患者睡眠質(zhì)量[9]，PSQI評(píng)分共14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分0～3分，0分為無(wú)睡眠困難，3分為重度睡眠困難，分?jǐn)?shù)越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。

1.3.4復(fù)飲和再住院情況 于患者出院半年后，隨訪1次，記錄統(tǒng)計(jì)患者復(fù)飲和再住院情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 AWS評(píng)分

治療第7天時(shí)，3組AWS評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時(shí)，3組患者AWS評(píng)分比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組ADS患者治療前和治療第7天時(shí) AWS評(píng)分比較Tab.1 Comparison of AWS scores in each group before and on 7th day after

2.2 肝功能

治療第7天時(shí)，3組患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時(shí)，3組患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組ADS患者治療前和治療第7天時(shí)各組肝功能比較Tab.2 Comparison of liver function in each group before and on 7th day after

2.3 SDS、SAS及PSQI評(píng)分

治療第7天時(shí)，3組患者SDS、SAS及PSQI評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時(shí)，3組患者SDS、SAS及PSQI評(píng)分比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 復(fù)飲率及再住院率

出院半年后隨訪發(fā)現(xiàn)，基因1型組和基因2型組復(fù)飲率低于基因3型組，基因1型組再住院率降低基因3型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 各組ADS患者治療前和治療第7天時(shí)SDS、SAS及PSQI評(píng)分比較Tab.3 Comparison of SDS, SAS, and PSQI scores in each group before and on 7th day after

表4 各組ADS患者出院半年后的復(fù)飲 及再住院情況[n(%)]Tab.4 Comparison of re-drinking and re- hospitalization in each group half a year after discharge[n(%)]

3 討論

ADS指反復(fù)、長(zhǎng)期、大量飲酒所致的特殊心理狀態(tài)，表現(xiàn)為對(duì)飲酒存在強(qiáng)烈的依賴性，停止飲酒后可出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)[10-11]。另外，有研究表明住院的ADS患者并發(fā)肝損傷比例呈逐年上升趨勢(shì)[12-13]。ADS對(duì)患者身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅。ADS病因復(fù)雜，主要與基因、環(huán)境等因素有關(guān)。與ADS有關(guān)的基因分為兩大類，一類屬于藥物代謝動(dòng)力學(xué)基因，其編碼的蛋白質(zhì)為酒精在體內(nèi)代謝的酶類，如乙醇脫氫酶(ADH)及ALDH2，另一類基因主要與精神依賴有關(guān)，如多巴胺受體等[14-15]。

約70%攝入體內(nèi)的酒精需由肝臟中ADH系統(tǒng)代謝，首先乙醇被ADH代謝成乙醛，乙醛是一種高度活性的毒性物質(zhì)，在ALDH2作用下生成無(wú)害的乙酸，再經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)生成CO2和水，排出體外。在機(jī)體中，當(dāng)飲酒量超過(guò)機(jī)體對(duì)酒精的代謝速度，積累大量的乙醛，將會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷肝臟功能[16-17]。ALDH2基因分布于人類染色體12q24上，具有高度遺傳多態(tài)性，包括3種不同活性基因型ALDH2×1/×1(正?；钚?、ALDH2×1/×2(部分活性)、ALDH2×2/×2(幾乎無(wú)活性)。有研究表明ALDH2×2/×2基因可“保護(hù)”機(jī)體避免誘發(fā)ADS，在飲酒者飲酒量少及飲酒時(shí)間短的條件下即可發(fā)生ADS及酒精性相關(guān)肝病[18-19]。

奧沙西泮可緩解ADS癥狀，是一種苯二氮卓類藥物，在ADS伴有肝功能損傷中較為常用，其半衰期短，代謝快，具有催眠、抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)靜等緩解ADS癥狀的作用，在代謝過(guò)程中與酒精發(fā)揮協(xié)同作用，濫用風(fēng)險(xiǎn)小，安全性高[20-21]。然而現(xiàn)階段關(guān)于奧沙西泮對(duì)不同ALDH2基因型ADS患者的癥狀改善、肝功能等情況的研究未見報(bào)道。筆者所在醫(yī)院作為云南省最大的收治ADS患者的專科醫(yī)院，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)年的積累，在ADS治療上有豐富的經(jīng)驗(yàn)[22-23]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)體化治療的逐漸普及，對(duì)不同的患者采取針對(duì)性的治療已是大勢(shì)所趨，突顯?？铺厣?/p>

本研究立足于云南獨(dú)特的地域性和生活習(xí)性，根據(jù)ADS患者進(jìn)行ALDH2基因多態(tài)性分型，探討在常規(guī)對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合奧沙西泮對(duì)3種不同基因型(ALDH2×1/×1、×1/×2和×2/×2)的ADS患者癥狀、肝功能、相關(guān)評(píng)分及預(yù)后的影響。本研究結(jié)果顯示，3組ADS患者的AWS評(píng)分及肝功能(ALT、AST、ALP及GGT)治療后均較治療前顯著改善；且治療前后，AWS評(píng)分及肝功能指標(biāo)水平在基因3型組、基因2型組、基因1型組呈依次顯著降低趨勢(shì)。提示攜帶不同ALDH2基因型的ADS患者在飲酒程度無(wú)差異的條件下，ALDH2×2/×2攜帶者更易引發(fā)ADS，其AWS狀及肝功能損害程度最為明顯，而ALDH2×1/×1攜帶者癥狀及肝損傷最輕，且奧沙西泮對(duì)不同ALDH2基因型患者的AWS及肝功能均能起到一定的改善作用，對(duì)ALDH2×1/×1基因型患者的治療效果最為顯著。分析原因主要是ALDH2×2/×2為顯性突變，其合成的酶不具有活性，可引起乙醛在機(jī)體中的蓄積，而機(jī)體中乙醛濃度過(guò)高[24]，可致使患者出現(xiàn)面部潮紅、心率加快、頭痛、惡心嘔吐等一系列AWS癥狀，并嚴(yán)重?fù)p傷肝臟功能。ALDH2×1/×1及ALDH2×1/×2均存在活性，其中ALDH2×1/×1活性最強(qiáng)，可充分催化乙醛，加快酒精在人體的代謝速度，因此乙醛在ALDH2×1/×1型患者體內(nèi)蓄積量低于ALDH2×1/×2及ALDH2×2/×2，進(jìn)而在飲酒程度相同的條件下，ALDH2×2/×2基因型患者AWS癥狀及肝損傷更為明顯。其次，奧沙西泮本身具有催眠、抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)靜，加之常規(guī)的保肝護(hù)肝治療，進(jìn)而可緩解AWS癥狀及肝功能[25]，因不同基因型患者的病情嚴(yán)重程度不一，進(jìn)而其對(duì)患者的治療效果也存在差異。

同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)3組患者SDS評(píng)分、SAS評(píng)分、PSQI評(píng)分治療后均較治療前降低，且治療前后，SDS評(píng)分、SAS評(píng)分、PSQI評(píng)分在基因3型組、基因2型組、基因1型組中呈依次呈降低趨勢(shì)。進(jìn)一步說(shuō)明了在飲酒程度類似的條件下，奧沙西泮治療ALDH2×1/×1型患者抑郁、焦慮及睡眠障礙方面效果更為顯著，ALDH2×1/×2次之，ALDH2×2/×2最差。另外，本研究對(duì)3組患者的復(fù)飲及再住院情況進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因1型組患者復(fù)飲率及再住院率均顯著低于基因3型組。說(shuō)明奧沙西泮對(duì)ALDH2×1/×1基因型患者的預(yù)后改善效果最為顯著。分析原因主要與ALDH2×1/×1對(duì)乙醛催化活性較高有關(guān)。

綜上所述，在ADS飲酒程度無(wú)差異條件下，ALDH2基因突變者AWS癥狀、肝損傷、抑郁、焦慮及睡眠障礙較為嚴(yán)重，且在奧沙西泮同一治療情況下，與ALDH2基因突變者相比，ALDH2×1/×1攜帶者上述病理變化及預(yù)后可得到有效改善，在今后的臨床治療實(shí)踐中，對(duì)于ADSALDH2基因突變者，應(yīng)采取積極有效及針對(duì)性的治療方式，以改善其臨床癥狀。