雙功能噻噸酮類光敏有機(jī)染料的合成與表征

蔣春輝，倪 成，秦 偉，朱學(xué)杰，陳 葳，陸鴻飛

(江蘇科技大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，鎮(zhèn)江 212100)

噻噸酮及其衍生物既可以作為光敏有機(jī)染料，同樣也是一種應(yīng)用價(jià)值極高的醫(yī)藥中間體[1-2].在1945年研發(fā)的抗血吸蟲病藥物Miracil D(圖1)具有噻噸酮這一核心骨架[3].噻噸酮作為光敏有機(jī)染料，除了光敏反應(yīng)催化劑的光譜催化特性外，也可以作為有著顯色作用的光敏劑來使用[4-7].在催化合成領(lǐng)域，早有研究表明當(dāng)噻噸酮與胺增效劑結(jié)合使用時(shí)，會(huì)引發(fā)丙烯酸月桂酯的聚合[8].近年來文獻(xiàn)[9]通過將咪唑引入噻噸酮，合成了一種新穎的光引發(fā)劑2-(2-羥基-3-咪唑)丙氧基噻噸酮(簡(jiǎn)稱IPTX，如圖2).文獻(xiàn)[10]研發(fā)了一種基于噻噸酮生色團(tuán)的聚合物引發(fā)劑，該引發(fā)劑對(duì)甲基丙烯酸甲酯有著光致聚合作用.噻噸酮的顯色作用最早報(bào)導(dǎo)于1991年，并被用于患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療[11].

圖1 Miracil D

圖2 IPTX

文獻(xiàn)[12]巧妙地將噻噸酮連接到手性噁唑啉，合成雙功能光敏手性thioxanthone-BOX配體，實(shí)現(xiàn)了一種催化劑兼具光催化和手性控制的能力，已應(yīng)用于不對(duì)稱有氧氧化反應(yīng).文獻(xiàn)[13]的咪唑烷酮-噻噸酮手性仲胺催化劑，應(yīng)用于不對(duì)稱烷基化反應(yīng).文獻(xiàn)[14]合成了噻噸酮-氫鍵手性催化劑，應(yīng)用于去消旋化以及不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)(圖3).

圖3 噻噸酮雙功能催化劑

基于之前的研究結(jié)果，文中提出了在噻噸酮的基礎(chǔ)構(gòu)架上再引入手性環(huán)己二胺，使它既具有光催化的作用，又能起到手性胺的催化功能.同時(shí)作為有機(jī)染料和生物活性試劑，手性環(huán)己二胺-噻噸酮有著極為廣闊的應(yīng)用前景.以1,2-環(huán)己二胺和噻噸酮酸為原料，用鄰苯二甲酸酐保護(hù)胺基，脫水縮合，再用水合肼進(jìn)行胺基的脫保護(hù)來制備手性環(huán)己二胺-噻噸酮(圖4).并且最后的產(chǎn)物使用質(zhì)譜(MS), 核磁共振光譜(1H-NMR，13C-NMR)進(jìn)行表征，并測(cè)試其光化學(xué)性質(zhì)[15].

圖4 手性環(huán)己二胺-噻噸酮

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 合成路線

圖5是以2-硝基對(duì)苯二甲酸二甲酯為原料合成噻噸酮酸的實(shí)驗(yàn)路線，圖6是以1,2-環(huán)己二胺和噻噸酮酸為原料合成手性環(huán)己二胺-噻噸酮的實(shí)驗(yàn)路線.

圖5 噻噸酮酸的合成

圖6 手性環(huán)己二胺-噻噸酮的合成

1.2 儀器與試劑

試劑：實(shí)驗(yàn)中所用化學(xué)品和溶劑均通過商業(yè)渠道購買，使用前未進(jìn)一步純化.

儀器：DF-2 油浴鍋(金壇區(qū)白塔安瑞實(shí)驗(yàn)儀器廠)；RE53-3 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海滬西分析儀器廠有限公司)；DF-102B 磁力攪拌加熱器(金壇市醫(yī)療儀器廠)；Ion Spec FT-ICR 高分辨質(zhì)譜儀(美國安捷倫公司)；ZF-I 紫外分析儀(上海顧村電光儀器廠).

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 噻噸酮酸的合成

先在100 mL的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入2-硝基對(duì)苯二甲酸二甲酯1a(14.3 mmol，3.4 g)，然后再加入二甲基甲酰胺(6.4 mL)，并在-30℃的溫度下攪拌，不斷加入苯硫酸鈉(16.8 mmol，2.2 g)，讓其在該反應(yīng)溫度下反應(yīng)1 h.移至室溫反應(yīng)2 h，用乙酸乙酯將產(chǎn)物萃取出來，并進(jìn)行純化處理.得到中間產(chǎn)物2-(苯硫基)對(duì)苯二甲酸二甲酯1b(1.7 g, 39.0%產(chǎn)物).

將中間產(chǎn)物2-(苯硫基)對(duì)苯二甲酸二甲酯1b加入到100 mL的燒杯中，加入配取好的10% KOH溶液使其水解反應(yīng)，再加入1.2 mol/L 的HCl溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至2.3左右，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物2-(苯硫基)對(duì)苯二甲酸1c(1.1 g，68.6%產(chǎn)物)，并干燥.

然后將2-(苯硫基)對(duì)苯二甲酸加入到100 mL的圓底燒瓶中，再加入50 mL的多聚磷酸，在100℃的溫度下反應(yīng)3 h，待反應(yīng)結(jié)束，使其冷卻至室溫.將反應(yīng)液倒入裝有150 mL水的250 mL燒杯中，有灰色固體產(chǎn)生.過濾，取灰色固體并將其水洗、干燥，得到最終的噻噸酮酸1d(0.6 g，58.6%產(chǎn)物).

1.3.2 手性環(huán)己二胺-噻噸酮的合成

在200 mL的圓底燒瓶?jī)?nèi)依次加入1,2-環(huán)己二胺2a(14.9 mmol，1.7 g)、1,3-異苯并呋喃二酮2b(14.9 mmol，2.2 g)，對(duì)甲苯磺酸(14.9 mmol，2.8 g)、二甲苯(70 mL)攪拌反應(yīng)4 h.待反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并用二甲苯和石油醚洗滌濾餅得白色固體.用飽和碳酸氫鈉溶解固體，加入二氯甲烷溶液(60 mL)，攪拌過夜.用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，取有機(jī)相，干燥，得白色固體(偏黃褐色).用二氯甲烷溶解固體，并加入稀鹽酸(1.2 mol/L)調(diào)節(jié)pH至酸性，生成大量白色固體.過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅后，抽干后再用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取，并干燥得到中間產(chǎn)物2c(1.3 g，35.5%產(chǎn)物).

將噻噸酮酸1d(2.0 mmol，500 mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.2 mmol，391.5 mg)，1-羥基苯并三唑(2.0 mmol，276.8 mg)加入到50 mL的三頸燒瓶中，插上溫度計(jì).用二氯甲烷(5 mL)使它們?nèi)芙猓⑶冶〗禍刂?5℃左右.然后用恒壓滴液漏斗緩慢滴加N,N-二異丙基二胺10 mL.期間再取鄰苯二甲酸酐(1.9 mmol，500 mg)，用二氯甲烷(5 mL)溶解.待N,N-二異丙基二胺滴加完畢后，將剛剛?cè)芙獾闹虚g產(chǎn)物2c在冰水浴下緩慢滴加至反應(yīng)液中(緩慢滴加約30 min).待滴加完畢后，再取二氯甲烷(5 mL)于恒壓滴液漏斗中再次滴加.滴加完畢后室溫反應(yīng)約6 h.反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，再用乙酸乙酯(EA)∶石油醚(PE)=1∶10的洗脫劑進(jìn)行柱分離、干燥.取N-(2-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)環(huán)己基)-9-氧代-9H-硫雜蒽-3-甲酰胺2d(0.4 mmol，200 mg)于50 mL圓底燒瓶中，加入乙醇溶液(5 mL)溶解.然后攪拌下滴加水合肼(0.8 mmol，38.85 g).接著進(jìn)行冷凝回流，在95℃的油浴鍋中進(jìn)行反應(yīng).反應(yīng)3 h左右，停止反應(yīng)并冷卻至室溫.將反應(yīng)液抽濾并取濾液，用甲醇(MeOH)∶二氯甲烷(DCM)=1∶10的洗脫劑進(jìn)行柱分離.最后干燥得到最終產(chǎn)物N-(2-氨基環(huán)己基)-9-氧代-9H-噻噸并-3-羧酰胺2e(107 mg，73.5%產(chǎn)物).

噻噸酮酸1d：MS(ESI)m/z calcd for C14H8O3S(M-H)-= 255.0, found = 255.0；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ13.59(s, 1H), 8.51(dd,J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.44(d,J=6.8 Hz, 1H), 8.29(d,J=0.9 Hz, 1H), 8.00(dd,J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.73(m, 2H), 7.63-7.53(m, 1H).

4 N-(2-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)環(huán)己基)-9-氧代-9H-硫雜蒽-3-甲酰胺2d：MS(ESI)m/z calcd for C28H22N2O4S(M-H)-= 481.1, found = 481.0；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.49(dd,J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.43(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.77(d ,J=2.5 Hz, 2H), 7.70(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 6.39(d,J=9.1 Hz, 1H), 4.80-4.68(m, 1H), 4.16(td,J=12.3, 3.9 Hz, 1H), 2.76-2.60(m, 1H), 2.26(dd, J =18.3, 8.5 Hz, 1H), 1.98-1.79(m, 3H), 1.60-1.36(m, 3H).

N-(2-氨基環(huán)己基)-9-氧代-9H-噻噸并-3-羧酰胺 2e：MS(ESI)m/z calcd for C20H20N2O2S(M-H)-= 353.45, found = 353.13；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.63(d,J=8.3 Hz, 1H), 8.49(m, 2H), 8.31(d,J=1.4 Hz, 1H), 8.00(dd,J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.61(m, 1H), 3.64(d,J=8.5 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.68(d,J=3.0 Hz, 2H), 1.26(m, 6H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ=179.57, 179.46, 165.94, 139.25, 137.69, 134.21, 130.68, 130.14, 130.10, 129.42, 128.05, 127.66, 126.72, 126.58, 55.55, 54.22, 33.72, 32.55, 25.64, 25.37.

2 結(jié)果與討論

2.1 氨基保護(hù)試劑的選擇

因?yàn)樵诘孜?,2-環(huán)己二胺中存在兩個(gè)胺基，在產(chǎn)物的設(shè)計(jì)中只需要一個(gè)胺基與羧酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，因此需要對(duì)另一個(gè)胺基添加保護(hù).常見的保護(hù)試劑有Cbz、Boc、Fmoc、Pht等.最終使用鄰苯二甲酸酐即Pht來對(duì)1,2-環(huán)己二胺中其中的一個(gè)伯胺基進(jìn)行保護(hù)，選用鄰苯二甲酸酐有3個(gè)優(yōu)勢(shì)方面.第一，它保護(hù)基團(tuán)單一，副產(chǎn)物生成較少；第二，它的位阻效應(yīng)大，很難與1,2-環(huán)己二胺上的兩個(gè)伯氨基同時(shí)反應(yīng)，有效地保護(hù)了其中一個(gè)胺基；第三，最終的產(chǎn)物只需要用水合肼就能脫去鄰苯二甲酸酐的保護(hù).

2.2 噻噸酮酸的位阻效應(yīng)

雖然噻噸酮酸本身也存在著位阻效應(yīng)，但它與1,2-環(huán)己二胺的2個(gè)伯胺基都能反應(yīng).如果不能進(jìn)行有效地保護(hù)，必然會(huì)引起副產(chǎn)物的增多，產(chǎn)率的下降.因此，實(shí)驗(yàn)中必須用鄰苯二甲酸酐的保護(hù)來對(duì)1,2-環(huán)己二胺上其中的一個(gè)伯胺基進(jìn)行保護(hù).

2.3 紫外圖譜分析

圖7為手性環(huán)己二胺-噻噸酮的紫外光譜，在390 nm和262 nm處有吸收峰，峰值是0.189 3和1.129 9.其紫外光譜的圖譜與Alemán研究團(tuán)隊(duì)所測(cè)得紫外吸收光譜的吸收峰位置及吸收峰數(shù)目都極其相似[13].進(jìn)一步驗(yàn)證了所合成的雙功能手性環(huán)己二胺-噻噸酮催化劑的結(jié)構(gòu)及其性能的正確性.

圖7 手性環(huán)己二胺-噻噸酮的紫外光譜

2.4 熒光圖譜分析

圖8為手性環(huán)己二胺-噻噸酮的熒光光譜，在430 nm處熒光增強(qiáng)，最大吸收峰值為2.92×105.

圖8 手性環(huán)己二胺-噻噸酮的熒光光譜

3 結(jié)論

文中基于國內(nèi)外對(duì)噻噸酮類有機(jī)光敏染料的研究，提出了以噻噸酮為基礎(chǔ)構(gòu)型，在此基礎(chǔ)上修飾手性環(huán)己二胺結(jié)構(gòu)，使它具有噻噸酮光敏催化光劑和手性胺有機(jī)小分子催化劑的雙重性能，很大地拓展了噻噸酮類有機(jī)染料的應(yīng)用前景.