低溫治療對重型顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素-1的影響

王春來，寧 勇，尚景瑞

重型顱腦損傷系神經(jīng)外科重癥單元(neurosurgical intensive care unit, NSICU)常見病種，雖然患者數(shù)量在總體住院患者中占比較小，但因其高病死率、高致殘率，對社會和家庭影響大等特點，被社會和廣大學者關(guān)注?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學對神經(jīng)重癥的治療效果仍不能令人滿意，醫(yī)療工作者一直在探討嘗試更為有效的治療方式。低溫治療的神經(jīng)保護作用在心肺復蘇患者臨床研究中已被證實，低溫可降低腦氧氣、能量消耗、降低顱內(nèi)壓，防治腦功能繼發(fā)性損傷。血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種血管活性多肽，系血漿血管內(nèi)皮損傷標志物，文獻[4]報道，NSICU患者ET-1水平明顯升高，與神經(jīng)重癥疾病發(fā)展關(guān)系密切。本研究旨在探討低溫治療對重型顱腦損傷患者血漿ET-1的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-06至2020-06我院神經(jīng)外科收治的52例患者，男29例，女23例；年齡18～67歲，平均(44.3±7.5)歲。致傷原因：車禍傷32例，高處墜落傷18例，打擊傷2例。格拉斯哥評分(GCS)4～7分；手術(shù)清除血腫45例，去顱骨瓣減壓32例。

納入標準：(1)CT檢查有腦內(nèi)血腫、腦挫傷等明確的腦實質(zhì)受損證據(jù)；(2)年齡18～70歲；(3)入院時受傷時間<24 h，住院時間≥14 d；(4)入院時GCS評分4～7分。排除標準：(1)合并全身多臟器嚴重創(chuàng)傷；(2)合并有血小板減少、凝血障礙等對重癥治療結(jié)果有影響的基礎(chǔ)疾病；(3)治療過程中有重癥感染及消化道出血等嚴重并發(fā)癥；(4)住院過程中死亡的。52例分為觀察組(低溫治療組)和對照組(常規(guī)治療組)，各26例，兩組患者均無其他嚴重合并癥；性別、年齡、住院原因、病情、手術(shù)方式等比較差異無統(tǒng)計學意義(>0.05)，具有可比性。本研究均經(jīng)患者家屬或監(jiān)護人簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均收住重癥單元，按照腦外傷診療指南給予常規(guī)抗感染、控制監(jiān)測顱內(nèi)壓、防消化道出血、營養(yǎng)支持等治療，存在手術(shù)指征的給予手術(shù)清除血腫，根據(jù)術(shù)前、術(shù)中情況，32例行去顱骨瓣減壓。觀察組常規(guī)治療基礎(chǔ)上于入院或術(shù)后3 h內(nèi)采用顱腦降溫治療儀循環(huán)降溫毯降溫治療，同時配合靜脈滴注冬眠合劑(鹽酸氯丙嗪50 mg+鹽酸異丙嗪50 mg+鹽酸哌替啶100 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液)和(或)右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)靜脈泵入，4～6 h監(jiān)測肛溫降至33～35 ℃并維持。低溫治療維持3～14 d，復溫時先停治療儀，室溫下緩慢升高體溫，3～4 h復溫1 ℃，12～16 h將肛溫恢復至36～37 ℃，復溫后12 h內(nèi)停用冬眠合劑或右美托咪定。

1.2.2 標本采集與檢測指標 于入院后第1、3、5、7、14天清晨7:00抽取空腹靜脈血2 ml，注入EDTA管中搖勻，1000 g離心15 min，分離后血漿在冰箱內(nèi)-20 ℃保存，應(yīng)用ET-1 ELISA試劑盒(美國R&D公司)檢測血漿中ET-1水平。

1.2.3 顱內(nèi)壓監(jiān)測 患者均手術(shù)放置腦室內(nèi)探頭(山東正大公司)進行顱內(nèi)壓監(jiān)測，實時監(jiān)測顱內(nèi)壓的變化，記錄入院時，治療第1、3、5、7、14天顱內(nèi)壓平均值。

1.3 療效評定 傷后3個月采用格拉斯哥預后評分(Glasgow outcome scale, GOS)和日常生活活動能力評分(activities of daily living, ADL)評定療效。GOS評分為5級：良好，可恢復正常的社會活動和職業(yè)活動；中度殘疾，職業(yè)活動受限，生活可自理；重度殘疾，生活不能自理；植物生存，長期昏迷或最小意識狀態(tài)；死亡。ADL認知功能評定，采用Barthel指數(shù)評估患者日常生活活動能力，100分具備完全生活活動能力，不依賴他人；61～99分評定為良好，日常生活可自理；41～60分中度障礙，日常生活需要一定幫助；21～40分重度障礙，生活需要依賴他人；<20分完全依賴他人。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血漿ET-1變化 觀察組與對照組相比，治療后第1天患者血漿ET-1變化差異無統(tǒng)計學意義(>0.05)；治療后第3、5、7、14天，兩組血漿ET-1濃度明顯下降，觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(<0.05，表1)。

表1 兩組重型顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素-1比較

2.2 兩組患者治療后顱內(nèi)壓比較 兩組患者治療后第3、5、7、14天，顱內(nèi)壓對比，差異具有統(tǒng)計學意義(<0.05，表2)。

表2 兩組重型顱腦損傷患者顱壓比較

2.3 兩組患者治療后GOS和ADL比較 傷后3個月進行GOS評分，觀察組為(4.08±1.09)分，對照組為(3.42±1.24)分，觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(=3.157,<0.01)。傷后3個月ADL評分觀察組為(80.19±32.91)分，對照組為(63.85±36.78)分，觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(= 3.198,<0.01)。

3 討 論

隨著急診和重癥醫(yī)學發(fā)展，越來越多的重癥腦損傷患者有機會進入NSICU 得到有效的救治，研究表明，腦功能繼發(fā)性損傷是導致NSICU患者預后差的主要原因。顱腦損傷后數(shù)小時或數(shù)天，應(yīng)激反應(yīng)導致微血管通透性升高，鈣超載，腦灌注壓低、缺血、缺氧，炎性因子大量釋放，引起腦水腫、顱內(nèi)壓升高，造成繼發(fā)性腦損傷。有研究證實，手術(shù)療效與血腫周圍腦組織炎性因子水平密切相關(guān)，而顱內(nèi)壓升高被一致認為是繼發(fā)性腦損害發(fā)生的主要機制。低溫治療狀態(tài)下，基礎(chǔ)代謝率下降，細胞能量消耗減少，有利于緩解腦缺血缺氧，減輕應(yīng)激反應(yīng)，減輕繼發(fā)性腦損傷，這已經(jīng)通過動物實驗證實。

既往研究低溫對重癥腦外傷的保護機制有：(1)減少鈣(Ca)內(nèi)流，降低鈣超載對神經(jīng)元的損傷；(2)減少內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物，抑制血漿內(nèi)皮素、炎性因子、兒茶酚胺等有害因子的合成和釋放；(3)減輕血腦屏障損傷，低溫治療對血管內(nèi)皮有保護作用，可降低毛細血管通透性，減輕腦腫脹；(4)降低腦代謝率，減少能量消耗和腦耗氧量，改善神經(jīng)細胞缺血、缺氧。任志文等對比兩組重癥顱腦損傷患者治療過程中顱內(nèi)壓和腦血流動力學變化，認為低溫治療能有效改善重型顱腦損傷患者MMP-9、顱內(nèi)壓及腦血流動力學等指標，具有肯定的腦保護作用。

有學者研究已經(jīng)證實，低溫在神經(jīng)外科重癥患者治療中效果明顯，但具體實施，存在很多爭議。治療過程中發(fā)現(xiàn)，過低的溫度對臟器帶來了一定的損害，低溫下K內(nèi)移至細胞內(nèi)，引起低鉀血癥、心律失常、血壓降低、免疫系統(tǒng)抑制、嚴重感染等，而復溫過快可導致顱內(nèi)壓和血鉀升高，因此，規(guī)范、合理的低溫治療方案尤為重要。目前，國際公認的治療溫度是維持肛溫32～35 ℃，即輕度低溫，也被廣泛稱作“亞低溫”，中度、深度低溫基本被廢棄。本研究，在發(fā)病或術(shù)后3 h內(nèi)實施低溫治療，治療結(jié)束緩慢復溫，12～16 h將肛溫恢復至36～37 ℃。降溫同時開始靜脈應(yīng)用冬眠合劑或右美托咪定，治療結(jié)束先復溫，再逐漸停用冬眠，目的是有效控制寒戰(zhàn)發(fā)生。我們認為，寒戰(zhàn)預防、評估、控制是低溫治療順利實施和取得良好療效的關(guān)鍵。隨著身體核心體溫降低，機體出現(xiàn)寒戰(zhàn)，寒戰(zhàn)是機體自身應(yīng)激反應(yīng)，使血管收縮、心動過速、肌肉震顫、產(chǎn)生熱量增多、氧氣和能量消耗增加，這不僅阻礙體溫下降，還因腦耗氧、耗能增多，抵消低溫帶來的腦保護作用。低溫維持時間，我們主張應(yīng)結(jié)合患者病情，一般3～14 d，顱內(nèi)壓高低和CT示腦水腫情況決定治療時間，嚴重腦水腫、高顱壓，低溫治療時間適當延長。本研究對兩組患者傷后3個月 GOS評分和ADL評分進行比較，觀察組均優(yōu)于對照組，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，表明低溫治療效果明顯，規(guī)范的實施方案，嚴密觀察調(diào)整，可有效預防并發(fā)癥。

血漿ET-1作為內(nèi)皮素家族一員，是一種生物活性多肽，主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在，腦的血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元都能產(chǎn)生ET-1。血漿ET-1在機體內(nèi)具有強烈的縮血管效應(yīng)，可通過多種機制造成腦損傷，在腦外傷及腦缺血中起著重要作用。血漿ET-1釋放增加能造成神經(jīng)元細胞Ca超載加重、補體激活、自由基產(chǎn)生增多；作用于腦血管，加重血管收縮、腦血管痙攣、腦血流量下降，加重腦組織缺血、缺氧；作用于生物膜，可造成膜通透性改變，引起腦水腫、顱內(nèi)壓升高等繼發(fā)性腦損傷。血漿ET-1的強烈縮血管效應(yīng)，同時也導致多器官特別是心肺血管痙攣收縮，引起重要臟器損傷，這也是NICU患者預后差的一個重要原因。因此，降低NSICU患者體內(nèi)血漿ET-1濃度，減輕因血漿ET-1給疾病恢復帶來的不利影響，對改善患者預后有積極作用。亞低溫治療可抑制顱腦損傷后蛋白分解酶的釋放及活化，從而減輕血腦屏障的破壞，抑制ET-1，這與我們的研究結(jié)果一致。本研究通過分析治療后同一時間兩組患者血漿ET-1監(jiān)測值，治療后第3天兩組患者血漿ET-1及顱內(nèi)壓均明顯下降，觀察組下降幅度更大，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(<0.01)，隨著治療進行，兩組差異呈增大趨勢，說明隨治療時間增加，療效更加顯著。

綜上，低溫治療能降低重癥腦外傷患者血漿ET-1濃度，降低顱內(nèi)壓，減輕繼發(fā)性腦損傷，改善患者預后。該方法操作技術(shù)簡單，無創(chuàng)傷，治療監(jiān)測儀器造價低，利于基層醫(yī)院開展，是一種安全、有效的治療方式，值得臨床推廣。血漿ET-1對血管系統(tǒng)有活性和病理雙重作用，對腦功能損傷機制尚未完全探明，研究還有待深入。