桂枝茯苓丸加味對子宮腺肌病患者凍融胚胎移植周期的影響*

王穎，夏天

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 3.南陽市第一人民醫(yī)院，河南 南陽 473000

子宮腺肌病 (adenomyosis，AM) 是一種常見的婦科疾病，主要癥狀為逐漸加重的進(jìn)行性痛經(jīng)、月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、慢性盆腔痛及不孕等，近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]。研究表明，子宮腺肌病通過多種途徑降低子宮內(nèi)膜容受性，影響胚胎著床，降低臨床妊娠率，并引發(fā)不良妊娠結(jié)局[3]。雖然在凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET) 周期中，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)激素替代方案，可提高AM患者FET周期臨床妊娠率[4]，但AM患者的臨床妊娠率在30%左右[5]。因此，尋求中西醫(yī)結(jié)合療法，改善其妊娠結(jié)局，有著現(xiàn)實(shí)意義。本研究將降調(diào)節(jié)激素替代方案聯(lián)合桂枝茯苓丸加味與單純降調(diào)節(jié)激素替代方案進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年12月就診于南陽市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科年齡20～40歲、行FET的AM腎虛血瘀證患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中，年齡(31.98±3.95)歲；原發(fā)性不孕19例；不孕年限(2.90±1.28)年。對照組中，年齡(32.23±4.20)歲；原發(fā)性不孕17例；不孕年限(3.03±1.42)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：結(jié)合病史、臨床癥狀、體征、陰道彩色超聲、核磁共振成像檢查綜合診斷，所有患者均經(jīng)陰道彩色超聲診斷為AM。

腎虛血瘀證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合臨床實(shí)際制定。主要癥狀：①經(jīng)行腰腹疼痛，后期加重；②陰部空墜，大便頻、質(zhì)?。虎墼陆?jīng)量或多或少，色黯淡、質(zhì)?。虎軙r(shí)有頭暈失眠，性欲減退；⑤舌淡黯體胖，或邊有瘀斑，苔薄，脈沉細(xì)。具有以上主要癥狀①②項(xiàng)之一和③④項(xiàng)之一及第⑤項(xiàng)，即可辨證為腎虛血瘀證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡20～40歲的助孕患者；②至少有1個(gè)胚胎或囊胚凍存；③符合AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，且知情同意自愿配合治療；④血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖無異常。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)或不符合腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并子宮肌瘤；③對中藥過敏者；④合并內(nèi)科疾病或惡性疾病者；⑤3個(gè)月內(nèi)曾使用抗生素和激素類藥物。

1.5 治療方法兩組患者均采用GnRHa降調(diào)節(jié)激素替代方案：月經(jīng)第2至第4天注射達(dá)必佳3.75 mg(輝凌，德國)。觀察組于月經(jīng)干凈后加服桂枝茯苓丸加味至移植日(經(jīng)期停服)，對照組不服用桂枝茯苓丸加味。降調(diào)28 d測患者外周血血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)(FSH<5 mIU·L-1，LH<5 mIU·mL-1，E2<50 pg·mL-1)后，兩組患者予以戊酸雌二醇片2～4 mg·d-1口服(拜爾，德國)，根據(jù)血E2水平及超聲監(jiān)測的子宮內(nèi)膜生長情況，適時(shí)調(diào)整用藥劑量，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm(至少6 mm)時(shí)，使用黃體酮針60 mg·d-1(浙江仙琚制藥)、達(dá)芙通20 mg·d-1(蘇威，荷蘭)轉(zhuǎn)化4 d后行凍胚移植，轉(zhuǎn)化5天行囊胚移植，移植后14 d測定血β-人絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)水平>25 mIU·mL-1為生化妊娠，如為陽性，4 d后復(fù)查血 β-hCG，移植35 d行陰道超聲檢查，檢測到孕囊及胎心搏動定義為臨床妊娠，如有需要，再復(fù)查陰道超聲。對于妊娠試驗(yàn)陽性患者，繼續(xù)給予黃體支持治療至10～12孕周。孕12周時(shí)，行超聲檢查記錄胎兒發(fā)育情況。

桂枝茯苓丸加味：桂枝15 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，桃仁10 g，桑寄生15 g，菟絲子30 g，炒薏苡仁20 g，炙甘草6 g。若有明顯的肝郁氣滯癥狀者，可加入香附、烏藥；若平素身體虛弱、四肢無力者，可加入黃芪；若腰部酸痛明顯者，可加入續(xù)斷。日1劑，水煎服。

1.6 觀察指標(biāo)觀察兩組患者轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度、生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率。安全性指標(biāo)：①入組前及移植日各測1次體溫、脈搏、血壓、呼吸、心率、血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖；②用藥后不良反應(yīng)：密切觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如陰道出血、肝功能異常、心電圖異常、過敏反應(yīng)等，詳細(xì)記錄、評估與臨床用藥的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組AM患者戊酸雌二醇服用天數(shù)及轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度比較兩組戊酸雌二醇服用天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組AM患者戊酸雌二醇服用天數(shù)及轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 兩組AM患者生化妊娠率比較具體結(jié)果見表2。

表2 兩組AM患者生化妊娠率比較 例

2.3 兩組AM患者臨床妊娠率比較具體結(jié)果見表3。

表3 兩組AM患者臨床妊娠率比較 例

2.4 兩組AM患者胚胎種植率比較具體結(jié)果見表4。

表4 兩組AM患者胚胎種植率比較 個(gè)

2.5 兩組AM患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組AM患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

AM好發(fā)于生育年齡婦女，發(fā)病率為7%～23%，目前，其病理生理機(jī)制尚不清楚，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，存在“子宮內(nèi)膜基底內(nèi)陷理論”“經(jīng)血逆流成體干細(xì)胞異位分化理論”“苗勒管殘留組織化生理論”等多種學(xué)說[7-10]，有20%以上的子宮腺肌病患者合并不孕癥。雖然輔助生殖技術(shù)為子宮腺肌病患者帶來福音，但其對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的不良影響表現(xiàn)為種植率、臨床妊娠率、 持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率下降，流產(chǎn)率升高，早產(chǎn)、胎膜早破等不良產(chǎn)科結(jié)局的發(fā)生概率明顯增加[11-13]。因此，探討子宮腺肌病的有效助孕手段，有著現(xiàn)實(shí)的意義。

中醫(yī)學(xué)雖無“子宮腺肌病”的記載，可歸屬于“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范疇。本病的病機(jī)是瘀阻沖任、胞宮，離經(jīng)之血蓄積成瘀。既往有宮腔手術(shù)操作史，或經(jīng)期、產(chǎn)后調(diào)攝不當(dāng)、房事不潔，損傷胞宮、胞脈，致血脈瘀阻，經(jīng)脈不通，引起臟腑沖任氣血失調(diào)，離經(jīng)之血瘀積，結(jié)于下腹，遂致本病[14]。夏桂成[15]認(rèn)為，先天不足、腎虛和經(jīng)產(chǎn)致腎陽虧虛，氣血不足，瘀血內(nèi)結(jié)，脈絡(luò)不暢，經(jīng)行或產(chǎn)后離經(jīng)之瘀血排除不盡，留于血室結(jié)于脈絡(luò)而發(fā)病。

目前，GnRHa在子宮腺肌病患者中廣泛應(yīng)用，其可有效、快速緩解疼痛、治療月經(jīng)過多及縮小子宮體積[16]，還可以抑制子宮內(nèi)膜神經(jīng)蛋白1的表達(dá)[17]，使子宮內(nèi)膜局部雌激素水平降低，可抑制異位內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜的不規(guī)則生長，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而改善妊娠結(jié)局。部分患者在使用GnRHa后，出現(xiàn)一過性升高效應(yīng)，出現(xiàn)陰道出血、卵泡生長等現(xiàn)象，但大多數(shù)患者不需特殊處理，此效應(yīng)便可逐漸消失。

中醫(yī)認(rèn)為，血瘀是導(dǎo)致子宮腺肌癥的根本病因之一。本研究根據(jù)子宮腺肌病患者的病因病理特征，在GnRHa治療的基礎(chǔ)上，以桂枝茯苓丸加味治療，取得一定的治療效果。桂枝茯苓丸源于張仲景的《金匱要略》，由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍藥五味藥物組成。方中桂枝性溫、味辛苦，可溫通血脈，溫助陽氣，因血得熱則行，故可化瘀行血，為君藥。桃仁味甘苦而能開泄，可祛瘀而不傷新，可增強(qiáng)桂枝活血消癥的功效；牡丹皮味苦、性微寒，既可散瘀，又可制約桂枝辛溫太過；芍藥味苦酸、性微寒，可緩急止痛，活血養(yǎng)陰，均為臣藥。茯苓味甘淡，能健脾滲濕，與牡丹皮合用一氣一血，血水共治，為佐藥。白蜜凝丸可緩和諸藥之性，為使藥。目前，該方以丸劑、湯劑、膠囊劑的形式在臨床上用于各科疾病的治療[18-21]。腺肌病合并不孕癥患者往往病程長，久病及腎，加之腎主生殖，故方中加用菟絲子、桑寄生益腎萌胎[22-23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桑寄生有抗炎、抗血栓作用，有利于胚胎著床[24]。脾為后天之本，故方中加用薏苡仁健運(yùn)脾土，以益運(yùn)化。

綜上，子宮腺肌病患者在凍融胚胎移植周期運(yùn)用桂枝茯苓丸加味治療，能改善患者轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、胚胎種植率，為子宮腺肌病患者帶來新的治療選擇。下一步，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量從多角度評估桂枝茯苓丸加味改善AM患者子宮內(nèi)膜容受性的機(jī)制。