布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療小兒CVA的效果及對(duì)ET-1、CysLTs水平的影響

秦艷霞

(新鄭市人民醫(yī)院 兒科，河南 新鄭 451100)

在哮喘的所有疾病類型中，咳嗽變異性哮喘(CVA)是特別的一類，約占慢性咳嗽的75%[1]。臨床特征主要為慢性咳嗽，且癥狀程度在清晨以及夜間相對(duì)嚴(yán)重，在小兒呼吸系統(tǒng)疾病中屬于常見病。CVA患兒氣道可出現(xiàn)持續(xù)性炎癥反應(yīng)以及高反應(yīng)性改變。受目前空氣污染的影響，CVA的發(fā)生率逐年上升，對(duì)患兒身心健康造成嚴(yán)重威脅。中國哮喘防治指南提出采用β2受體激動(dòng)藥以及糖皮質(zhì)類藥物作為治療方案，然而小兒群體組織器官發(fā)育不完全，采用β2受體激動(dòng)藥治療，可引發(fā)一系列并發(fā)癥。布地奈德在CVA臨床治療中屬于常用藥物，可延緩疾病進(jìn)展，改善其臨床癥狀。但該藥物起效慢，長期應(yīng)用副作用多，復(fù)發(fā)率高。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑的一種，其對(duì)氣道痙攣的治療以及血管通透性的提升有顯著效果[2-3]。半胱氨酰白三烯(CysLTs)是白三烯最為重要的炎性成分，可促使支氣管產(chǎn)生強(qiáng)烈的痙攣反應(yīng)，加重哮喘癥狀；內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種肽類血管收縮劑，廣泛存在呼吸系統(tǒng)，是推動(dòng)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)、高反應(yīng)性的主要因素，促使哮喘加重。因此本研究對(duì)小兒CVA采用布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療，分析患兒ET-1、CysLTs水平的表達(dá)情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取新鄭市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月期間收治的CVA患兒84例，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，獲批開展。按數(shù)字隨機(jī)表法分為兩組，即對(duì)照組42例，男性23例，女性19例；年齡3～13歲，平均(8.91±1.53)歲；病程3個(gè)月～5年，平均(1.52±0.49)年；觀察組42例，男性25例，女性17例；年齡3～13歲，平均(9.02±1.55)歲；病程3個(gè)月～5年，平均(1.60±0.52)年；兩組患兒基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可進(jìn)行比較。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均與《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]中提出的關(guān)于CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；無藥物過敏癥；患兒家屬知曉此次研究，并同意參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：因其余疾病導(dǎo)致的慢性咳嗽、伴有嚴(yán)重肝腎疾病、伴有呼吸道感染性疾病的患兒；伴有精神、交流、意識(shí)方面障礙的患兒。

1.2 方法

兩組患兒入院后均開展常規(guī)治療，予以患兒平喘、抗炎、抗感染、營養(yǎng)支持、吸氧等。

對(duì)照組采用布地奈德治療，布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字H20140475)1 mg，并與5 mL生理鹽水混合，霧化吸入，每天2次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加孟魯司特治療，取1 mg布地奈德混懸液，與5 mL生理鹽水混合，霧化吸入，每天2次；取孟魯司特鈉(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080340)4 mg，口服給藥，每天1次；

兩組連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患兒咳嗽癥狀評(píng)分，分為日間癥狀、夜間癥狀，分別計(jì)0～3分，0分：無咳嗽；1分：偶爾咳嗽；2分：頻繁咳嗽，影響生活及睡眠；3分：咳嗽明顯嚴(yán)重，影響日常生活及睡眠；(2)比較兩組患兒臨床效果[5]，顯效：用藥2周，咳嗽消失，肺功能較治療前改善75%以上；有效：咳嗽評(píng)分降低50%以上，肺功能改善50%～74%；無效：咳嗽及肺功能改善不足50%，或加重；有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(3)比較兩組治療前后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平，于晨起空腹采集靜脈血5 mL，離心15 min，2500 r/min，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清ET-1、CysLTs的表達(dá)水平；(4)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，如過敏反應(yīng)、頭痛、發(fā)熱、咽喉部不適等。(5)治療前、治療后采集兩組患兒痰標(biāo)本2 mL，對(duì)痰上清液開展ELISA法檢測(cè)，記錄兩組患兒炎性因子IL-4、IL-5、IL-10的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0計(jì)算數(shù)據(jù)，使用%代表計(jì)數(shù)資料，組間、組內(nèi)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，使用±s代表計(jì)量資料，組間、組內(nèi)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示數(shù)據(jù)差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒臨床效果比較

觀察組有效率95.24%高于對(duì)照組的73.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床效果比較[n(%)]

2.2 兩組患兒咳嗽癥狀評(píng)分比較

兩組治療前日間癥狀、夜間癥狀評(píng)分比較(P＞0.05)，兩組治療后日間癥狀、夜間癥狀評(píng)分觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較(±s )

表2 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較(±s )

單位：分組別 例數(shù)日間癥狀 夜間癥狀治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 2.02±0.35 0.45±0.18 2.21±0.35 0.65±0.28對(duì)照組 42 1.98±0.36 1.01±0.27 2.18±0.37 1.14±0.32 t 0.516 11.184 0.382 7.468 P 0.304 0.001 0.352 0.001

2.3 兩組治療前后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平比較

兩組治療前ET-1、CysLTs的表達(dá)水平比較(P＞0.05)，兩組治療后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平比較(±s )

表3 兩組治療前后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平比較(±s )

組別 例數(shù)ET-1/(pg·mL-1) CysLTs/(μg·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 160.58±19.65 85.46±15.17 60.12±10.35 25.65±6.84對(duì)照組 42 158.24±18.71 131.52±14.87 59.84±11.42 37.96±7.53 t 0.559 14.052 0.118 7.842 P 0.289 0.001 0.453 0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組1例咽喉部輕微不適，發(fā)生率2.38%；對(duì)照組3例咽喉部輕微不適，1例輕微頭痛，2例發(fā)熱，發(fā)生率14.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 兩組治療前后炎癥因子比較

兩組治療前IL-4、IL-5、IL-10水平比較(P＞0.05)，兩組治療后IL-4、IL-5、IL-10水平觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s )

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s )

組別 例數(shù)IL-4/(μg·L-1) IL-5/(μg·L-1) IL-10/(ng·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 250.21±17.21 153.21±12.42 150.67±17.41 120.62±11.04 13.08±5.35 15.23±5.56對(duì)照組 42 250.24±17.82 188.24±14.52 150.66±17.25 132.42±12.52 13.10±5.24 17.92±5.67 t 0.008 11.595 0.003 4.471 0.017 2.142 P 0.994 ＜0.001 0.998 ＜0.001 0.987 0.035

3 討 論

CVA在臨床上主要表現(xiàn)為咳嗽，缺乏明顯特異性，早期患者肺部陽性體征不明顯，然而存在持續(xù)性咳嗽，容易誤診為呼吸道支氣管炎以及慢性咽炎。有大約50%～80%的CVA患兒以及10%～33%的成人CVA患者，病情因得不到有效控制而發(fā)展為典型性哮喘。CVA的病因在目前尚未得到確切證實(shí)，治療期間容易與支氣管炎或咽炎產(chǎn)生混淆，耽誤治療。CVA治療不及時(shí)可導(dǎo)致病情持續(xù)加重，增加治療難度。CVA患兒受炎性細(xì)胞作用，導(dǎo)致氣道發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，繼而發(fā)病。患兒氣道存在明顯高反應(yīng)性改變，導(dǎo)致氣道痙攣、氣道重構(gòu)。小兒CVA的具體機(jī)制尚不明確，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為與過敏體質(zhì)存在聯(lián)系，患兒氣道受持續(xù)性炎癥反應(yīng)的影響，可反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，采取常規(guī)藥物進(jìn)行治療，難度較大。

布地奈德屬于第二代腎上腺皮質(zhì)激素，與糖皮質(zhì)激素受體有極高的親和力，作用于平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)腺苷環(huán)化酶活性，從而使氣道平滑肌松弛，緩解支氣管痙攣癥狀；同時(shí)作為一種局部抗炎的藥物，布地奈德可使內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞穩(wěn)定性提升，使機(jī)體免疫反應(yīng)受到抑制，減少過敏活性物質(zhì)的釋放，以此減輕氣道高反應(yīng)性及呼吸道炎癥反應(yīng)，同時(shí)可對(duì)炎性細(xì)胞因子發(fā)揮抑制作用，緩解咳嗽、哮喘等癥狀，是目前治療CVA的標(biāo)準(zhǔn)方案。另外霧化吸入布地奈德，直接作用于病變部位，霧化吸入沉積在肺內(nèi)，充分發(fā)揮藥理作用，提高臨床效果。但單獨(dú)布地奈德規(guī)范吸入，對(duì)哮喘氣道的炎癥反應(yīng)的抑制效果不明顯，結(jié)合其他藥物共同治療，成為臨床研究熱點(diǎn)。孟魯司特鈉自身屬于白三烯受體拮抗類藥物的一類，其可對(duì)氣道平滑肌內(nèi)的白三烯受體活性發(fā)揮選擇性抑制作用，從而使氣道受到的刺激減少，抑制非細(xì)胞性炎性物質(zhì)的釋放水平，使氣道、血液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞水平下降，從而使氣道的高反應(yīng)性改變得到糾正，改善患者肺功能；藥物還可對(duì)氣道平滑肌內(nèi)白三烯受體活性進(jìn)行抑制，使氣道痙攣、血管通透性異常等情況得到糾正，緩解臨床癥狀[6]。本研究中，觀察組治療有效率高于對(duì)照組的，治療后日間癥狀、夜間癥狀評(píng)分低于對(duì)照組。其結(jié)果與劉海萍[7]研究相一致，這表明在小兒咳嗽變異性哮喘中應(yīng)用布地奈德+孟魯司特的用藥方案，有利于患兒病情癥狀的緩解，療效顯著。藥物安全性方面，結(jié)果觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組發(fā)生率，這表明布地奈德聯(lián)合孟魯司特能減少CVA患兒治療期間的不良反應(yīng)，可能由于是布地奈德屬于腎上腺皮質(zhì)激素，所以長期、大劑量應(yīng)用會(huì)增加不良反應(yīng)；聯(lián)合孟魯司特能相應(yīng)減少長期使用布地奈德帶來的副作用，在患兒耐受時(shí)減少藥物劑量，以此提高患兒治療安全性[8-9]。

CysLTs是白三烯最主要的炎性成分，是在5-脂氧化酶及5-脂氧化酶激活蛋白作用下，由花生四烯酸產(chǎn)生的物質(zhì)，可誘發(fā)支氣管強(qiáng)烈痙攣反應(yīng)，加重哮喘癥狀；同時(shí)該成分是促進(jìn)血管通透性改變以及黏液分泌的參與因子之一，致炎癥細(xì)胞不斷聚集，使氣道反應(yīng)性增加，加重哮喘癥狀。ET-1是一種肽類血管收縮劑，廣泛存在呼吸系統(tǒng)，可提升磷脂酶活性，并參與花生四烯酸的代謝，從而促進(jìn)白三烯、前列腺素等物質(zhì)的釋放，進(jìn)而使氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)、高反應(yīng)性改變，加重哮喘。本研究中，觀察組治療后ET-1、CysLTs的表達(dá)水平低于對(duì)照組，說明布地奈德聯(lián)合孟魯司特能共同阻斷過敏介質(zhì)的釋放及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，減少炎癥反應(yīng)及毛細(xì)血管通透性，進(jìn)一步改善臨床癥狀[10-11]。

IL-4是輔助T細(xì)胞分泌的趨化家族中的一類細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、信息傳遞、炎癥反應(yīng)等一系列過程中均有參與[12]。IL-5由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，主要刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖、分化以及活化，使其數(shù)量增加，同時(shí)還可強(qiáng)化嗜酸粒細(xì)胞的功能，加重炎癥[13]。IL-10是多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，其在細(xì)胞生長以及分化中起著重要的調(diào)節(jié)作用，還參與炎性反應(yīng)以及免疫反應(yīng)，是炎癥與免疫抑制因子[14]。本院研究得出，兩組治療前IL-4、IL-5、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療后IL-4、IL-5、IL-10水平觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。賀利軍[15]等人在研究中對(duì)76例CVA患兒開展分組研究，結(jié)果顯示采用布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療的試驗(yàn)組，其炎性因子IL-4、IL-5、IL-10改善情況均優(yōu)于采用布地奈德治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這與此次研究結(jié)果相符，表明布地奈德聯(lián)合孟魯司特在抑制炎癥反應(yīng)方面均有顯著效果。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘效果確切，不但能夠降低半胱氨酰白三烯、內(nèi)皮素-1的表達(dá)水平，還可減輕炎癥反應(yīng)，而且藥物安全性高。