高效孕激素聯(lián)合化療治療子宮內(nèi)膜癌的療效及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物和炎性因子的影響

吳艷，趙倩

（1.駐馬店市中醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 駐馬店 463000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜癌的高發(fā)群體為絕經(jīng)后及圍絕經(jīng)期女性。每年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例可達(dá)20 萬左右，是僅次于卵巢癌、宮頸癌的第三位致死的婦科惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病病因尚不完全明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，雌激素依賴型病變一般為子宮內(nèi)膜樣癌，部分為黏液腺癌；而非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌包括透明細(xì)胞癌、漿液性癌等。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌與機(jī)體的雌激素指標(biāo)上升密切相關(guān)，孕激素可拮抗雌激素，對(duì)腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、發(fā)展產(chǎn)生一定的抑制作用。本研究觀察子宮內(nèi)膜癌予以化療與高效孕激素聯(lián)合治療的臨床效果及對(duì)病人機(jī)體血清炎性因子及血清腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

臨床選擇2019年3月至2021年5月在本醫(yī)院收入院診治的子宮內(nèi)膜癌病人114 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織制定的子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)臨床病理學(xué)檢查、影像學(xué)資料、臨床特征明確診斷；首次發(fā)病，既往無藥物及治療干預(yù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料缺失、伴有肺、腎、肝、脾、心臟等其他病變；其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)病變、妊娠期、哺乳期女性、化療藥物應(yīng)用既往史。年齡42 ～64 歲，平均年齡(46.3±3.1)歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO 分期：Ⅱ期44 例，Ⅲ期50 例，Ⅳ期20 例；病理類型：腺癌100 例，其他14 例；組織學(xué)分級(jí)：G2 級(jí)74 例，G3 級(jí)40 例。根據(jù)隨機(jī)雙盲法分組，分為研究組(n=57)、對(duì)照組(n=57)，研究組年齡42 ～64 歲，平均年齡(46.4±3.1)歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO 分期：Ⅱ期22 例，Ⅲ期25 例，Ⅳ期10 例；病理類型：腺癌50 例，其他7 例；組織學(xué)分級(jí)：G2 級(jí)37 例，G3 級(jí)20 例。對(duì)照組年齡42 ～64 歲，平均年齡(46.3±3.2)歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO 分期：Ⅱ期22 例，Ⅲ期25 例，Ⅳ期10 例；病理類型：腺癌50 例，其他7 例；組織學(xué)分級(jí)：G2 級(jí)37 例，G3 級(jí)20 例。兩組的臨床資料大體一致(＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組均予以手術(shù)+ 化療療法，即雙側(cè)附件和子宮切除手術(shù)，同時(shí)予以腹主動(dòng)脈、盆腔周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)療法；同時(shí)予以順鉑+ 氟尿嘧啶化療；第1 ～4 天， 靜脈點(diǎn)滴4500 mg/m氟尿嘧啶， 共泵入12 次，第一天靜脈點(diǎn)滴80 mg/m順鉑；研究組在化療前3 個(gè)月服用醋酸甲羥孕酮，1 次/日，250 mg/次；7日為一個(gè)治療周期，共服用2 個(gè)治療周期。治療前后采集空腹晨起5 mL 靜脈血，10 分鐘離心，離心速率為3000 r/min，血清分離，對(duì)兩組的血清炎性因子指標(biāo)改變，包括C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)改變，包括甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)、人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)予以免疫吸附法檢測(cè)。

1.3 藥物

醋酸甲羥孕酮分散片( 商品名：倍恩；生產(chǎn)企業(yè)：南京臣功制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20010122；規(guī)格：250mg/ 片)，順鉑注射液( 商品名：諾欣；生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H53021678)，氟尿嘧啶氯化鈉注射液( 生產(chǎn)企業(yè)：紫光古漢集團(tuán)衡陽制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20050010)。

1.4 臨床效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR)：未出現(xiàn)新發(fā)病灶，腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶兩個(gè)最大垂直直徑乘積下降超過50%；病情穩(wěn)定(SD)：病灶兩個(gè)最大垂直直徑乘積增大低于25% 或無變化或減少25%；疾病進(jìn)展(PD)：產(chǎn)生新發(fā)病灶或病灶兩個(gè)最大垂直直徑乘積增高超過25%。臨床有效率為CR+PR 的百分比之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床效果分析

研究組的完全緩解(CR)+ 部分緩解(PR)占比71.9%，對(duì)照組的完全緩解(CR)+ 部分緩解(PR)占比45.6%，兩組比較差異顯著(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床效果分析(±s )

2.2 兩組治療前后機(jī)體炎性因子指標(biāo)變化分析

兩組治療后的IL-6、CRP、TNF-α 血清炎性因子指標(biāo)改變均低于治療前，但研究組治療后的CRP、IL-6、TNF-α 等血清炎性因子指標(biāo)改變顯著低于對(duì)照組(＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后機(jī)體炎性因子指標(biāo)變化分析(±s )

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化分析

兩組治療后的YKL-40、HE4、CA125 等血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)改變均低于治療前，但研究組治療后的YKL-40、HE4、CA125 等血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)改變顯著低于對(duì)照組(＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化分析(±s )

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異不明顯(＜0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[n(%)]

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制尚待深入研究中，大多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病與高雌激素水平密切相關(guān)。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的首選治療方式為手術(shù)切除，但對(duì)于愛心無法徹底清除，后續(xù)需要配合化療及藥物治療。本研究觀察對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行化療與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合療法對(duì)機(jī)體血清炎性因子及腫瘤標(biāo)志物的影響，結(jié)果與李松等的研究結(jié)果大體一致，醋酸甲氫孕酮屬于一種純?cè)屑に?，在機(jī)體下丘腦部位直接發(fā)揮作用，可與垂體促性腺激素的分泌產(chǎn)生拮抗作用，對(duì)子宮內(nèi)膜的生長產(chǎn)生抑制作用；另外，醋酸甲羥孕酮可促使癌細(xì)胞表明的硫酸酯的含量下降，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤產(chǎn)生顯著的抑制作用。YKL 在對(duì)腫瘤血管生成中具有促進(jìn)作用、同時(shí)可重建、降解細(xì)胞外基質(zhì)。HE4屬于一種分泌性糖蛋白，在子宮內(nèi)膜癌病人的血清中具有較高的含量；CA125 可作為評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌經(jīng)化療與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合治療，機(jī)體的血清YKL-40、HE4、CA125 等腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)顯著減低，說明該藥物可對(duì)細(xì)胞結(jié)合層黏蛋白產(chǎn)生顯著的抑制作用，進(jìn)而對(duì)惡性癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力產(chǎn)生抑制，促使機(jī)體血清各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平進(jìn)一步下降。腫瘤壞死因子-α 屬于機(jī)體的重要炎性因子，可促進(jìn)多種炎性因子、腫瘤壞死因子-α 的含量過高可引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征，可促進(jìn)白介素-6、C 反應(yīng)蛋白等炎性因子的分泌及合成，而上述炎性因子同時(shí)可對(duì)腫瘤壞死因子-α 的效應(yīng)產(chǎn)生反饋性增強(qiáng)，對(duì)機(jī)體的炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重。IL-6 在多種疾病時(shí)有明顯改變，其表達(dá)失調(diào)可引起許多疾病，其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)病時(shí)IL-6 水平增高。在發(fā)生內(nèi)外傷、外科手術(shù)，應(yīng)激反應(yīng)，感染，腦死亡，腫瘤產(chǎn)生以及其它情況的急性炎癥反應(yīng)過程中IL-6 會(huì)快速生成。CRP 與補(bǔ)體C1q 及FcTR 的相互作用使其表現(xiàn)出很多生物活性，包括宿主對(duì)感染的防御反應(yīng)、對(duì)炎癥反應(yīng)的吞噬作用和調(diào)節(jié)作用等。與受損細(xì)胞、凋亡細(xì)胞及核抗原的結(jié)合，使其在自身免疫疾病、惡性腫瘤等方面也起著重要作用。子宮內(nèi)膜癌病人血清的腫瘤壞死因子-α、白介素-6、C 反應(yīng)蛋白的指標(biāo)可在一定程度上反應(yīng)病情進(jìn)展中的炎性反應(yīng)程度。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌病人予以化療與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合治療，可促使機(jī)體的炎性反應(yīng)程度顯著減低，主要源于醋酸甲羥孕酮屬于黃體孕激素為人工合成，可在機(jī)體下丘腦中發(fā)揮作用，促使機(jī)體處于低雌激素狀態(tài)；同時(shí)可結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的雌激素、孕酮受體，對(duì)炎性病變產(chǎn)生直接的抗雌激素作用，對(duì)機(jī)體的炎性因子反應(yīng)產(chǎn)生進(jìn)一步的抑制作用。與對(duì)照組相比，研究組出現(xiàn)心臟毒性、肝腎功能損傷、周圍神經(jīng)炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，差異不顯著(＜0.05)，說明對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行手術(shù)+ 化療與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合治療臨床用藥安全性較高。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌病人予以化療+ 醋酸甲氫孕酮聯(lián)合療法，可有助于減低機(jī)體的血清炎性因子及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化，臨床效果較佳，用藥安全性顯著提高，值得臨床應(yīng)用。