中藥干預(yù)對腦內(nèi)微小病變血管性危險因子變化以及腦梗死發(fā)病率的影響研究

王振永，丁澤昌，李婷

(1.淮濱縣中醫(yī)院 腦病科，河南 信陽 464000；2.淮濱縣中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 信陽 464000)

腦內(nèi)微小病變在解剖學(xué)上是指血管周圍間隙(VRS)的明顯擴增，通過頭顱核磁共振(MRI)T2 加權(quán)成像(T2WI)可見直徑低于3 mm 以下的病變，同時患者無明顯的癥狀與體征，往往被認(rèn)為無臨床意義而被忽視。近些年，臨床上加強對該病解剖、病理等方面的研究，認(rèn)為其與多種疾病存在聯(lián)系。有研究表示，腦內(nèi)微小病變與高血壓、糖尿病、飲酒等諸多血管性危險因子有關(guān)；基底節(jié)上2/3 的微小病變與腦梗死發(fā)病存在密切聯(lián)系，通過控制相關(guān)危險因素的影響，可對疾病的預(yù)后產(chǎn)生一定的積極效應(yīng)。阿司匹林是常見的抗血小板藥物，其能不可逆抑制環(huán)氧合酶的合成，抑制血栓素A2 的生成，目前在心血管疾病的防治中得到廣泛應(yīng)用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)多種中藥可用于腦梗死的防治，同時中藥治療具有毒副作用低、操作便捷等優(yōu)勢?；谏鲜霰尘?，本文積極探索中藥干預(yù)在腦內(nèi)微小病變中的應(yīng)用效果，對醫(yī)院在2020年1月至2021年8月期間收治的89 例患者進行研究，觀察干預(yù)前后血管性危險因子的變化及腦梗死發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將淮濱縣中醫(yī)院腦病科收治的89 例腦內(nèi)微小病變患者作為研究對象，就診時間為2020年1月至2021年8月，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。將納入的患者根據(jù)隨機排列法進行分組，包括常規(guī)組44 例，試驗組45 例。常規(guī)組：男24 例，女20 例；年齡46 ～78 歲，平均(61.22±3.75)歲；合并高血壓28 例；有吸煙史6 例；有飲酒史7 例；體質(zhì)量指數(shù)18.9 ～26.4 kg/m，平均(22.59±1.63)kg/m。試驗組： 男27 例， 女18 例；年齡46 ～78 歲， 平均(61.38±3.83)歲；合并高血壓25 例；有吸煙史8例；有飲酒史6 例；體質(zhì)量指數(shù)18.9 ～26.4 kg/m，平均(22.72±1.71)kg/m。兩組性別、年齡、高血壓史、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：MRI 提示腦內(nèi)微小病變，同時T2WI可見直徑≤3 mm、邊界清楚、邊緣整齊、不伴有周圍改變且信號一致的高信號域。定位、分型及分級：(1)定位：以軸位片可見第三腦室為界，該平面以上為基底節(jié)上2/3，以下為基底節(jié)下1/3；(2)分型：根據(jù)T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)像(FLAIR)表現(xiàn)分為17 型；(3)分級：根據(jù)小林祥泰分級，共分為1 級( ≤5 個)、2級(6 ～9 個)、3 級( ≥10 個)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)定位在基底節(jié)上2/3；(2)信號表現(xiàn)為Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅱ型為T1WI 低信號，T2WI 高信號，F(xiàn)LAIR 等信號；Ⅲ型為T1WI 低信號，T2WI 高信號，F(xiàn)LAIR 低信號；(3)分級≥2 級；(4)年齡≥18 周歲；(5)知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI 顯示有其他梗死灶；(2)過敏體質(zhì)者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)妊娠、哺乳期女性；(5)合并器質(zhì)性疾??；(6)近3 個月內(nèi)接受過抗凝、抗血小板等相關(guān)藥物治療。

1.2 方法

常規(guī)組： 常規(guī)藥物干預(yù)。 阿司匹林( 廠家：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20153035；規(guī)格：100 mg/片)100 mg/次口服，1 次/d。連續(xù)干預(yù)≥6 個月。

試驗組：中藥干預(yù)。取地龍、桂枝、茯苓、赤芍、桃仁、牡丹皮各100 g，混合均勻后加工成100 目粉劑。囑患者每日取6 g 加入適量溫水沖服，2 次/d。連續(xù)干預(yù)≥6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

以干預(yù)前后血管性危險因子變化及干預(yù)期間腦梗死發(fā)病情況完成對干預(yù)效果的評價。(1)血管性危險因子：分別于干預(yù)前( 首次就診時)、干預(yù)后( 干預(yù)6 個月后)檢查患者的血壓、血脂、血糖。①血壓：囑患者取平臥位，于每日的相同時間，使用水銀血壓計測量肱動脈部位收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，取平均值。②血脂：于清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血標(biāo)本5 mL，經(jīng)3000 r/min 離心處理10 min 后得到血清，使用日立7020 全自動生化分析儀及配套試劑盒以酶法測定總膽固醇(TC)數(shù)值。③血糖：取上述血清使用日立7020 全自動生化分析儀及配套試劑盒以己糖激酶法測定空腹血糖(FPG)數(shù)值。(2)腦梗死發(fā)病率：于干預(yù)后6 個月統(tǒng)計患者腦梗死發(fā)病情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組血管性危險因子水平比較

兩組干預(yù)前、后DBP、FPG 水平比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；兩組干預(yù)前SBP 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組干預(yù)后SBP 較干預(yù)前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；兩組干預(yù)前TC 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，試驗組干預(yù)后TC 水平較干預(yù)前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，但常規(guī)組干預(yù)后TC 水平與干預(yù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。見表1。

表1 兩組血管性危險因子水平比較(±s )

2.2 腦梗死發(fā)病率比較

常規(guī)組腦梗死發(fā)病4 例，發(fā)病率為9.09%(4/44)；試驗組腦梗死發(fā)病2 例，發(fā)病率為4.44%(2/45)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ=0.204，=0.652)。

3 討 論

3.1 中醫(yī)對腦內(nèi)微小病變的認(rèn)識

3.1.1 腦內(nèi)微小病變概述

根據(jù)《關(guān)于無癥狀性腦血管障礙的病態(tài)與對策》，腦內(nèi)微小病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合擴大的VRS 的表現(xiàn)，VRS病理解剖可見間隙的擴大和粗硫化。近些年隨著研究的不斷深入，通過病理解剖發(fā)現(xiàn)VRS 常分布于動脈穿通支穿過處，其中以基底節(jié)、皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干、海馬回等部位較為常見，后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)丘腦、基底節(jié)上2/3 出現(xiàn)VRS 的微小病變中，僅有19%病變的信號與腦脊液相同，其他病變的信號均較腦脊液高，或伴有纖維化、神經(jīng)膠質(zhì)華、脫髓鞘、細(xì)胞浸潤等病變。國外有學(xué)者對816例研究對象的頭顱MRI 檢查結(jié)果進行分析，結(jié)果顯示存在VRS 擴大者有38%，而在這部分患者中又有85% 在41 歲以上；并進一步進行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，老年、癡呆、合并白質(zhì)病變等與VRS 的發(fā)生及發(fā)展存在密切聯(lián)系。由此可見，影像學(xué)可見VRS 改變，不僅代表著隨著年齡增長而出現(xiàn)的一種血管周圍間隙的擴大，同時也是具有臨床意義的病變，故臨床上稱之為腦內(nèi)微小病變。

3.1.2 腦梗死概述

腦梗死是臨床最為常見的卒中類型，主要由于腦局部缺血所致，約占所有腦卒中的69.6% ～70.8%；急性期患者發(fā)病后1 個月內(nèi)的病死率約為2.3% ～3.2%，3 個月后、1年后病死率分別達到9.0% ～9.6%、14.4% ～15.4%，致死/ 殘疾率分別高達34.5% ～37.1%、33.4% ～33.8%。近些年隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變、社會人口老齡化的發(fā)展，腦梗死相關(guān)高危人群數(shù)量大幅度增長，不僅對居民的生命健康造成嚴(yán)重威脅，還會增加社會負(fù)擔(dān)及家庭負(fù)擔(dān)。因此，加強對腦梗死的預(yù)防尤為重要。

3.1.3 中醫(yī)對腦梗死的認(rèn)識

在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，腦梗死被納入“中風(fēng)”范疇，既往以“外風(fēng)”“內(nèi)風(fēng)”學(xué)說立論，后王清任認(rèn)為“氣滯、血瘀、痰濁”乃該病的基本病機?！端貑栃C原病式》中指出卒中乃因氣血不通所致；《東垣十卷》中也指出中風(fēng)乃氣血閉而不行所致，為重疾。近現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合前人思想與經(jīng)驗，認(rèn)為腦梗死是由于內(nèi)外因素共同作用所致：內(nèi)里受損，并受風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲，加之情志不調(diào)、飲食不節(jié)等因素影響，可致經(jīng)絡(luò)阻滯不通、氣血失調(diào)，筋脈失養(yǎng)，內(nèi)生痰濕并上蒙心竅而發(fā)病。關(guān)于血管性危險因子，《醫(yī)學(xué)發(fā)明》中指出人過四十陰氣自半，不能制陽，陽易化風(fēng)，加之臟腑受損，陰陽失衡則易發(fā)中風(fēng)之證?！端貑枴ねㄔu虛實論》中指出中風(fēng)與飲食不節(jié)有關(guān)；《顧氏醫(yī)鏡》中指出酒是濕熱之邪的重要來源，也是中風(fēng)的危險因子；其他危險因子還包括消渴、胸痹心痛、眩暈、心悸怔忡、麻木等。由此可見，針對腦梗死的治療，中醫(yī)應(yīng)以舒經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀、祛濕化痰等為法。

3.1.4 中醫(yī)對腦內(nèi)微小病變的認(rèn)識

在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，腦內(nèi)微小病變被歸納為有形之邪范疇，其作為中風(fēng)治未病的客觀依據(jù)，經(jīng)MRI 掃描可見直徑在3 mm 以下的高信號域。中醫(yī)將有形之邪歸納為水濕、痰飲、淤血等病理產(chǎn)物，故認(rèn)為腦內(nèi)微小病變的主要病機為痰濕淤血阻滯腦部經(jīng)絡(luò)，并發(fā)為無明顯癥狀體征的微小“癥瘕”。由此可見，中醫(yī)應(yīng)以祛痰利濕、活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)等為法。

3.2 中醫(yī)干預(yù)對腦內(nèi)微小病變血管性危險因子及腦梗死發(fā)病率的影響

3.2.1 中藥干預(yù)對血管性危險因子的影響

根據(jù)上述理論，本研究對部分患者采取中藥即桂枝茯苓丸加地龍粉劑沖服治療，連續(xù)干預(yù)至少6 個月以上，結(jié)果顯示干預(yù)6 個月后，該組舒張壓、空腹血糖水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時與同時期的阿司匹林治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；干預(yù)6 個月后，中藥干預(yù)組收縮壓較干預(yù)前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但與同時期的阿司匹林組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；干預(yù)6 個月后，中藥干預(yù)組總膽固醇水平較干預(yù)前降低，且低于同時期的阿司匹林組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但阿司匹林組干預(yù)6 個后總膽固醇水平與干預(yù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究常規(guī)組應(yīng)用的阿司匹林是防治腦梗死的基礎(chǔ)用藥，既往大量的研究表明該藥可加強對心血管疾病的一級預(yù)防，尤其可降低男性患者的心肌梗死風(fēng)險，并減少女性腦梗死患病數(shù)量；但也實踐表示該藥并未降低整體腦梗死的風(fēng)險，提示阿司匹林在預(yù)防腦梗死方面仍存在一定的局限性。

長期的實踐發(fā)現(xiàn)，阿司匹林用藥過程中存在一定的的局限性：(1)對水楊酸類物質(zhì)過敏過阿司匹林過敏的患者應(yīng)禁用該藥；(2)痛風(fēng)、肝腎功能不全、胃十二指腸潰瘍、高血壓或心功能不全患者應(yīng)禁用或慎用。隨著精細(xì)化醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，臨床干預(yù)提倡多學(xué)科協(xié)作、個體化治療的理念，故對于腦梗死的預(yù)防更注重個體化的差異。

對于存在阿司匹林禁忌證的患者，應(yīng)選擇其他更為經(jīng)濟、有效、安全的預(yù)防腦梗死的手段。根據(jù)結(jié)果可知，中藥干預(yù)可降低腦內(nèi)微小病變患者的收縮壓及總膽固醇水平，效果優(yōu)于阿司匹林，說明中藥干預(yù)可在一定程度上控制血管性危險因子的影響，在腦梗死的預(yù)防中有積極意義。在關(guān)于腦梗死的危險因素分析中，發(fā)現(xiàn)高血壓、高血脂、高血糖等均可能增加腦梗死的發(fā)生風(fēng)險。而在實際工作中，針對腦梗死的預(yù)防，不僅需加強對腦梗死獨立危險因素的控制，還需加強與腦梗死發(fā)生有關(guān)的相關(guān)顱腦病變相關(guān)危險的控制，從而最大程度控制風(fēng)險因素的影響。本研究選取的是桂枝茯苓丸加地龍，內(nèi)含地龍、桂枝、茯苓、赤芍、桃仁、牡丹皮六味中藥。桂枝茯苓丸有調(diào)和氣血、祛瘀生新的功效，原用于婦人宿有癥病的治療。方中的桂枝、桃仁、丹皮、赤芍可去惡血；茯苓破血散結(jié)；該方即破惡血，又可祛瘀散結(jié)，祛痰利濕；在藥理學(xué)研究中，認(rèn)為該方可降低纖維蛋白原水平，降低血液粘度，有效緩解腦缺血所致的細(xì)胞損傷；并可擴張外周血管，降低血管阻力，達到降低血壓的作用；還可增加腦局部的血流灌注，改善腦部微循環(huán)；還具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)血脂、抑制平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜分化、遷移等諸多功效。地龍自古用于“中風(fēng)癇疾”的治療，具有通絡(luò)、清熱定驚、平喘等功；現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為地龍可止痛消炎、抗腫瘤、止咳平喘、溶栓、活血化瘀等諸多功效；地龍中含有的蚓激酶可抑制纖維蛋白的生成，并加強紅細(xì)胞的變形能力，達到改善循環(huán)、溶栓的目的。將該中藥方應(yīng)用于腦內(nèi)微小病變的治療，可改善腦部的血液循環(huán)，減輕腦缺血所致的腦損傷，并對體內(nèi)的血脂、血壓等產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，控制多種血管性危險因子的影響，從而加強對腦梗死的預(yù)防作用。

3.2.2 中藥干預(yù)對腦內(nèi)微小病變患者腦梗死發(fā)病率的影響

為進一步加強對腦內(nèi)微小病變的治療、對腦梗死的預(yù)防，較多的研究認(rèn)為二者存在一定的聯(lián)系：存在相同的發(fā)病危險因素，同時腦內(nèi)微小病變可能對腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程產(chǎn)生一定的影響。本研究對89 例腦內(nèi)微小病變患者進行追蹤分析，根據(jù)MRI 圖像特點進行定位、分型、分級，并進行相應(yīng)的臨床干預(yù)，其中44 例接受常規(guī)干預(yù)，即阿司匹林口服治療；另45 例接受中藥干預(yù)，即桂枝茯苓丸加地龍粉劑沖服，并定期隨訪6 個月結(jié)果顯示中藥組發(fā)生腦梗死2 例，發(fā)病率為4.44%；阿司匹林組發(fā)病腦梗死4 例，發(fā)病率為9.09%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明中藥可取得與阿司匹林相當(dāng)?shù)寞熜?，均可控制腦梗死的發(fā)生。同時通過結(jié)果可知，相較于阿司匹林，中藥干預(yù)雖不會降低腦梗死的發(fā)病率，但可減少腦梗死的發(fā)病數(shù)，提示中藥干預(yù)存在減少腦梗死發(fā)病的趨勢，但具體的療效尚需進一步的研究。在既往的研究中，丘春暉等人發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)可可降低SBP、TC水平，同時可將腦梗死的發(fā)病率由13.79%降低至3.39%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步證實中藥干預(yù)可控制血管性危險因子的影響，對腦梗死的發(fā)病產(chǎn)生預(yù)防作用。但該研究與本研究對于腦梗死的預(yù)防效果存在一定的差異，分析原因可能與選取的研究對象、樣本容量、患者的年齡等因素有關(guān)，故還需進一步的探索。同時本研究缺乏對不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期并發(fā)癥等指標(biāo)的觀察，研究結(jié)果存在局限性。因此，今后還需做進一步的完善，深入揭示中藥干預(yù)在預(yù)防腦梗死上的積極意義。

綜上所述，中藥干預(yù)可活血化瘀、祛痰利濕、疏經(jīng)通絡(luò)，針對腦內(nèi)微小病變的中醫(yī)病機進行治療，有效控制血管性危險因子的影響，達到與西藥相當(dāng)甚至更優(yōu)的效果，但對腦梗死的預(yù)防效果尚有待進一步的研究。