甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床療效及對血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF的影響

單輝國，周雪峰，吳李培，韓霜，張誠

(1.南通大學附屬東臺醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 東臺 224200；2.南通大學附屬東臺醫(yī)院 醫(yī)學檢驗科，江蘇 東臺 224200；3.陜西省銅川市耀州區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科，陜西 耀州 727100)

胃癌是我國常見的發(fā)病率較高的惡性消化系統(tǒng)腫瘤之一。由于缺乏靈敏度和特異性均較高的胃癌早期診斷方法，部分患者確診時已發(fā)展至晚期，無法采取手術(shù)治療模式，以多種抗腫瘤藥物聯(lián)合進行的化學治療( 以下簡稱為化療)是主要的綜合性療法。一線治療主要利用多種化療藥物協(xié)同抗癌作用抑制腫瘤細胞的增殖分化，替吉奧是復合性抗癌藥物的一種，它包括替加氟(FT)和兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。其三種組分的作用如下：FT 是5- 氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP 能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT 釋放出來的5-Fu 的分解代謝，有助于增加長時間血中和腫瘤組織中5-Fu 有效深度，從而取得與5-Fu 持續(xù)靜脈輸注類似的療效。奧替拉西負責優(yōu)化藥物分布，使替吉奧更好地集中于腫瘤細胞處，降低對正常細胞的殺傷作用。盡管替吉奧治療晚期胃癌的臨床療效可觀，但仍需進一步提升。我國自主研制的甲磺酸阿帕替尼片以血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR-2)為重要靶器官，通過抑制腫瘤細胞心血管生成起到抗腫瘤作用的口服型小分子化療藥物，已被應用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療中。為了探尋療效更佳的聯(lián)合化療方案，本研究采用甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌，通過對比分析其與替吉奧單一治療對患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、再生基因蛋白Ⅳ(REG Ⅳ)和反應因子(SRF)水平的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月治療的晚期胃癌患者107 例，根據(jù)治療方案分為觀察組(n=49)和對照組(n=58)，兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：(1)診斷符合《胃癌診斷標準(WS 316—2010)》中的標準，均經(jīng)病理學確診，主要表現(xiàn)為胃部疼痛不適、反酸等；(2)TNM 分期ⅢB ～Ⅳ期；(3)卡氏評分＞70 分，存活期＞3 個月；(4)具有客觀測量的病灶；(5)患者及家屬知情同意。

排除標準：合并有肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病等。

1.2 治療及隨訪方法

兩組患者優(yōu)先進行抑酸、止吐及保肝/腎等治療。

對照組加用替吉奧膠囊( 齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20100151，規(guī)格為每粒含20 mg)治療，體表面積小于1.25 m者每次40 mg，大于1.5 m者每次60 mg，兩者之間每次50 mg，2 次/d，持續(xù)2 周，隨后停藥2 周，4 周/ 療程，進行2 個療程。

觀察組在替吉奧膠囊給藥基礎(chǔ)上增加甲磺酸阿帕替尼片( 恒瑞醫(yī)藥，國藥準字 H20140103，規(guī)格為每片250 mg)，首次給藥劑量為500 mg，隨后根據(jù)患者病況及耐受程度增減藥物，最大劑量為850 mg，1 次/d，持續(xù)2 周，隨后停藥2 周，4 周/ 療程，進行2 個療程。

囑托患者每隔半個月來院復查1 次。

1.3 檢測方法

血清SRF、MMP-2、REG Ⅳ水平測定 ：在治療前和治療2 個周期后分別采集清晨空腹靜脈血5 mL，300r·min離心，分離血清，將血清置于-20℃條件下保存待測，利用ST-360 型全自動酶免儀( 上?？迫A實驗儀器有限公司)，采用Elisa 法對所有患者的血清SRF進行檢測，嚴格按試劑盒說明書進行相關(guān)操作。

1.4 近期療效比較

采用RECIST 實體瘤近期療效體系進行療效分析，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)四類，治療有效率=(CR 例數(shù)+PR 例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 比較

觀察組與對照組治療后MMP-2、REG Ⅳ和SRF 水平相較于治療前均有所降低，且觀察組低于對照組。見表3。

表3 兩組血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 比較(±s )

2.3 兩組生存時間比較

觀察組中位生存時間為19.00 個月( 此值為累積生存函數(shù)為0.5 時，曲線所對應的橫坐標數(shù)值)，95%CI 為18.03 ～19.96，明顯長于對照組的12.00 個月，95%CI為11.35 ～12.65，差異比較有統(tǒng)計學意義(χ=14.406，＜0.001)，見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.4 兩組不良反應比較

觀察組和對照不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

胃癌早期臨床癥狀與胃炎或胃潰瘍區(qū)別不大，主要表現(xiàn)為上腹不適、噯氣、消化不良等，缺乏特異性臨床癥狀，常成為漏診或診斷假陰性的主要原因，大部分患者確診時已發(fā)展至中晚期，失去手術(shù)切除的治療機會，化療是該類患者常見的或唯一的治療方法。由于化療具有骨髓抑制、胃腸道等毒副作用，且成為致死的重要原因，故全面了解各化療藥物的安全性和有效性，對提高化療療效降低毒副反應發(fā)生率、輔助最佳化療方案的確定具有重要價值。替吉奧是目前臨床上常用的具有較高遠期生存率的化療藥物。甲磺酸阿帕替尼片是抗血管形成的小分子藥物，屬于新型靶向藥物，有研究報道甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧( 替吉奧)較單純使用替吉奧可顯著提高晚期胃癌患者的生存期，提高遠期生存率，療效較好。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療療效優(yōu)于對照組，兩藥聯(lián)合的化療效果更顯著。這主要與甲磺酸阿帕替尼片與替吉奧在藥理作用方面的協(xié)同作用密切相關(guān)。甲磺酸阿帕替尼片主要通過下列機制抑制表皮生長因子(VEGF)的表達，從而實現(xiàn)抑制瘤灶區(qū)血管的生成，抑制腫瘤細胞生長，同時也一定程度限制腫瘤的種植和轉(zhuǎn)移。具體過程為，甲磺酸阿帕替尼片作為酪氨酸激酶的抑制劑，通過競爭性結(jié)合腫瘤細胞內(nèi)的酪氨酸F6 位點，對VEGFR-2 酶活性的抑制作用具有高度選擇性，作用強，不良反應發(fā)生率降低。替吉奧則是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀復合藥，其作為5-FU 前體，口服后被機體快速吸收，血藥濃度較高，代謝產(chǎn)生具有抗腫瘤作用的5-FU，且成分中的吉美嘧啶能抑制5-FU 長時間在體內(nèi)代謝，受二氫嘧啶脫氫酶分解而降低5-FU 對血藥濃度的影響，維持5-FU 的抗腫瘤濃度和活性，進一步提高替吉奧對瘤灶的作用時間。另外，替吉奧中包含的奧替拉西鉀經(jīng)口服后主要分布于小腸，具有抑制分布于腸黏膜細胞內(nèi)與5-Fu 磷酸化過程密切相關(guān)的乳清酸合成轉(zhuǎn)移酶活性的功能，減輕5-Fu 磷酸化引起的胃腸道黏膜損傷和細胞毒副作用，減輕胃腸道刺激等不良反應。故甲磺酸阿帕替尼片與替吉奧結(jié)合可增強藥理作用，延長作用時間，減輕胃腸道等不良反應程度，對治療晚期胃癌的效果更顯著。

關(guān)于胃癌發(fā)生、發(fā)展機制的研究，分子機制是特點，多個基因表達的機體轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡等密切相關(guān)，其中反應因子(SRF)作為調(diào)控此類機體轉(zhuǎn)錄因子的代表，有研究表明SRF 甲基化水平與胃癌的轉(zhuǎn)移進程密切相關(guān)，且有研究發(fā)現(xiàn)SRF 水平與胃癌轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)。Hebeisen 等報道高表達的SRF 通過上調(diào)肌成纖維細胞分泌的間質(zhì)細胞趨化因子1介導腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清SRF 水平明顯下降，且低于對照組，說明甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧可利用降低晚期胃癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險，有利于改善預后。這主要與甲磺酸阿帕替尼片、替吉奧協(xié)同抑制腫瘤新生血管的形成，降低細胞間的粘附作用等因素密切相關(guān)。

血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)是胃癌細胞和組織中高表達的與腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶。有研究報道MMP-2 水平與胃癌的侵犯、轉(zhuǎn)移和預后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)明顯低于對照組(＜0.05)，說明甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧可有效降低腫瘤標記物濃度，對抑制腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移具有積極作用。

再生基因蛋白Ⅳ(REG Ⅳ)是再生基因(REG)家族中高選擇性表達于正常胰腺或胃腸道上皮細胞中的小分子、多功能分泌性蛋白。處于炎癥或腫瘤等病理狀態(tài)時可異常高表達，是參與胃癌發(fā)生和發(fā)展機制、促進細胞增殖再生和抗凋亡的重要基因蛋白。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后REG Ⅳ明顯低于對照組(＜0.05)，說明甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧對有效抑制腫瘤細胞再生、誘導凋亡，發(fā)揮積極的抗腫瘤作用。本研究在既往文獻研究甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌療效，即對血清腫瘤標志物等分子機制水平的影響基礎(chǔ)上，進一步分析聯(lián)合方案對遠期預后的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組中位生存時間為19.00 個月，明顯長于對照組(＜0.05)，從新的角度肯定甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床價值，研究更全面客觀。另外本研究并未發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合后對不良反映發(fā)生率的顯著影響，說明甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧在提高治療效果的同時并不增加毒副反應，安全性較高。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧對治療晚期胃癌有較好的臨床療效，可明顯降低血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 水平。既往文獻僅從治療有效率等客觀指標反應甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床價值，未從血清學標志物角度分析，本研究綜合客觀指標和腫瘤血清學標志物兩方面確定甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床價值，研究更全面，為胃癌治療提供機制學方面的思路。