銀屑病患者接受抗腫瘤壞死因子α制劑治療前后ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體的變化研究

萬永山

(安陽市人民醫(yī)院 皮膚科，河南 安陽 455000)

銀屑病是一種臨床常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚疾病，一般與自身免疫因素相關(guān)，其發(fā)生率在1%～3%，男性發(fā)生率高于女性。銀屑病通常有家族史及遺傳傾向，或細(xì)菌感染、真菌感染致本病發(fā)生、病程遷延，或是為免疫或炎癥因子介導(dǎo)的疾病，其中腫瘤壞死因子(TNF-α)在促使銀屑病皮損的形成、維持以及發(fā)展過程中占據(jù)著重要作用。目前對此病的治療，以短時(shí)間內(nèi)控制臨床癥狀，延長疾病緩解期，減少治療不良反應(yīng)為主要方法。腫瘤壞死因子α制劑是一種細(xì)胞因子阻斷劑，通過中和可溶性TNF-α，阻斷部分膜TNF-α的結(jié)合途徑，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以此改善患者臨床癥狀。本研究通過分析銀屑病患者接受抗腫瘤壞死因子α制劑治療前后ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體的變化從而為臨床治療提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取安陽市人民醫(yī)院皮膚科在2017年1月至2018年12月期間收治的86例銀屑病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組(n=43)與對照組(n=43)，觀察組男性32例，女性11例；年齡18～65歲，平均(38.61±5.48)歲，病程6個(gè)月～13年，平均(7.05±1.68)年；對照組男性31例，女性12例；年齡19～68歲，平均(38.68±5.43)歲，病程8個(gè)月～13年，平均(7.25±1.43)年。在性別、年齡、病程等上述基線資料上，兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合《中國銀屑病診療指南(2018簡版)》中銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病程≥6個(gè)月者；(3)患者認(rèn)知清晰，精神良好者；(4)對本研究知情并簽署同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有點(diǎn)滴型、膿皰型、紅皮型等銀屑病者；(2)近期曾接受光療或系統(tǒng)性銀屑病治療者；(3)伴有其他系統(tǒng)性疾病者。

1.2 治療方法

對照組給予阿維A膠囊治療，口服阿維A膠囊(重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10 mg)10 mg/次，3次/d。觀察組給予依那西普治療，患者取注射用依那西普(Boehringer Ingelheim Pharma K G，注冊證號S20120006)25 mg，皮下注射，每周2次。兩組治療期間均行甲氨蝶呤治療，口服甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5mg)5～10 mg/次，1～2次/周，單一療程用量50～100 mg，用藥時(shí)間超過3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：比較兩組臨床療效，采用銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評估，其評分對皮損面積(1～6分)、皮損嚴(yán)重程度(鱗屑、浸潤、紅斑)，分為0～4分，基本治愈：PASI評分較治療前下降90%以上；顯效：評分下降60%～90%；有效：評分下降30%～59%；無效：評分下降不足30%，有效率=(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)：分別抽取兩組患者治療前、治療6個(gè)月后的空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層清液，使用魏氏法檢測ESR，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP水平。(3)皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)調(diào)查表(DLQI)評分：比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月后的DLQI，該量表總分30分，得分越高則患者恢復(fù)情況越差。(4)關(guān)節(jié)受累情況：比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月后的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)。(5)比較兩組患者治療前后ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體的變化，于治療每3～6個(gè)月檢測1次，間接免疫熒光法(IIF)檢測ANA表達(dá)，陽性：滴度≥1∶100；抗dsDNA抗體：酶聯(lián)免疫吸附法或免疫印跡法測定，陽性：≥100 IU/mL；免疫印跡法測定ENA抗體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

與對照組比較，觀察組治療有效率明顯更高(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組PASl、ESR、CRP、DLQl水平比較

兩組治療前PASI評分、ESR、CRP水平、DLQI評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后較治療前有明顯降低(＜0.05)，且與對照組相比，觀察組明顯更低(＜0.05)。見表2，續(xù)表2。

表2 兩組PASl，ESR、CRP、DLQl比較(±s )

續(xù)表2 兩組PASl，ESR、CRP、DLQl比較(±s)

2.3 兩組關(guān)節(jié)受累情況比較

在腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)上，兩組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后較治療前均有明顯減少(＜0.05)，且與對照組比較，觀察組明顯更少(＜0.05)。見表3。

表3 兩組關(guān)節(jié)受累情況比較(±s )

2.4 兩組ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體的變化比較

治療前所有患者ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體均為陰性，對照組治療后有4例ANA抗體陽性，7例ANA抗體+ENA抗體陽性，發(fā)生率25.58%；觀察組治療后有1例ANA抗體陽性，2例ANA抗體+ENA抗體陽性，發(fā)生率6.98%；與對照組比較，觀察組抗體發(fā)生率明顯更低(χ=5.460，=0.019)。

3 討 論

銀屑病是一種臨床常見的慢性免疫性皮膚病，易在秋冬季節(jié)復(fù)發(fā)或加重，患者皮膚上出現(xiàn)鱗屑性紅斑或斑塊，上覆銀白色鱗屑，可累及軀干、頭皮、四肢等部位。該病的主要臨床表現(xiàn)為邊界清晰的紅斑、丘疹，且伴隨明顯瘙癢感，部分患者出現(xiàn)咽痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛等癥狀，對患者的日常生活及身體美觀度造成極大影響，也影響患者的身體健康。銀屑病不會(huì)傳染，但具有遺傳傾向，就目前情況而言，該病無法徹底根治，目前的治療手段僅是控制病情進(jìn)展，幾乎所有患者都會(huì)在停止治療后出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)的問題。

銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素多，其中由CD4Th1淋巴細(xì)胞及多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫功能紊亂是其主要發(fā)病機(jī)制。T淋巴細(xì)胞浸潤是其主要病理特征，其發(fā)病經(jīng)歷多個(gè)階段，即抗原提呈細(xì)胞(APC)加工、處理抗原，并傳遞給T細(xì)胞，致T細(xì)胞激活；或T細(xì)胞激活后遷移至皮損部位；由活化的T細(xì)胞啟動(dòng)各種免疫介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，則導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。在活化的T細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素(IL-12、IL-23)及TNF-α是導(dǎo)致銀屑病發(fā)生、發(fā)展的特定因子，其中IL-12、IL-23由Th17細(xì)胞分泌，可促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活性；Th1細(xì)胞能產(chǎn)生INF-γ、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，其中TNF-α是一種多效應(yīng)的細(xì)胞因子，具有殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞的作用，并能促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制的多種生物學(xué)效應(yīng)。TNF-α可促進(jìn)銀屑病皮損的形成，增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促使T淋巴細(xì)胞逐漸向皮膚趨化。因此抗腫瘤壞死因子α制劑對銀屑病有一定的治療作用，通過中和可溶性TNF-α，阻斷TNF-α的結(jié)合過程，促使細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞因子的過度表達(dá)；或減少Th及Th17反應(yīng)，改善T調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生，改善機(jī)體的免疫反應(yīng)，減輕患者臨床癥狀。

臨床上多采用阿維A、甲氨蝶呤等藥物治療銀屑病，阿維A可調(diào)控上皮細(xì)胞代謝，減少不良因素對皮膚代謝造成的影響，還可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，促使患者皮損部位更快修復(fù)，甲氨蝶呤能夠抑制淋巴細(xì)胞、中性粒性細(xì)胞的增殖和趨化，抑制患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能，但此類藥物不良反應(yīng)相對較多，難以較好地滿足臨床需求。依那西普是一種全人源性的可溶性TNF-α受體融合蛋白，對TNF-α有著高度親和力，能夠與患者血清內(nèi)的TNF-α發(fā)生結(jié)合，從而阻止TNF-α與其受體結(jié)合，達(dá)成抑制TNF-α發(fā)揮作用的目的，該藥能夠維持較長時(shí)間的藥效，患者每周僅需接受2次皮下注射給藥，治療方式相對便捷，可在一定程度上提高患者的治療依從性。依那西普對關(guān)節(jié)病型銀屑病有著較好的治療效果，該藥可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，改善炎癥反應(yīng)，抑制破骨細(xì)胞作用，保護(hù)患者骨關(guān)節(jié)功能。

本研究中，觀察組與對照組比較，前者治療有效率明顯更高，PASI評分、ESR、CRP水平、DLQI評分明顯更低。表明抗腫瘤壞死因子α制劑治療銀屑病可減輕銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度，其能夠競爭性地抑制TNF-α發(fā)揮促炎作用，使患者皮膚破損癥狀得到緩解。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組比較，前者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)明顯更少，究其原因，抗腫瘤壞死因子α制劑能夠阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，從而抑制異常免疫反應(yīng)和炎癥過程，還可干擾相關(guān)細(xì)胞代謝，降低破骨細(xì)胞對骨關(guān)節(jié)的破壞作用，以此改善銀屑病患者關(guān)節(jié)受累情況。

有研究表明，銀屑病患者經(jīng)抗腫瘤壞死因子α制劑治療時(shí)，部分患者可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，甚至出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。ANA是一種具備多種細(xì)胞核成分的自身抗體，分布于細(xì)胞核、細(xì)胞骨架等，對自身免疫性疾病有較高的敏感性；抗dsDNA抗體是一種可提取性核抗原，多分布于混合型結(jié)締組織病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，是診斷紅斑狼瘡的標(biāo)志性自身抗體；ENA抗體是針對核內(nèi)可提取性核抗原的一種自身抗體，常用于診斷紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)疾病。本研究中，觀察組與對照組比較，前者抗體發(fā)生率明顯更低，表明銀屑病患者經(jīng)抗腫瘤壞死因子α制劑治療時(shí)，雖然會(huì)產(chǎn)生ANA、抗dsDNA抗體和ENA抗體，但發(fā)生率相對更低，可能是因制劑效果下降或藥物早期停止使用有關(guān)，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，抗腫瘤壞死因子α制劑治療銀屑病，具有明顯的療效，可減輕皮損程度，部分患者可能出現(xiàn)自身抗體，但發(fā)生率相對較低，其具體機(jī)制仍未明確，需進(jìn)一步探討。