高血脂癥行他汀類藥物治療的研究進展

杜超

摘要：近些年我國高血脂癥的患者數(shù)量逐年增加，高血脂既是冠心病、高血壓等諸多心血管疾病的重要誘因，也可能加重胰腺炎、糖尿病等進程。故此，合理應(yīng)用降血脂藥物予以治療，有效控制血脂水平至關(guān)重要。在減少不良心血管事件，冠心病一、二級預(yù)防中他汀類藥物的臨床證據(jù)積累較多。鑒于此，文章以他汀類降血脂藥物為例，對其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及聯(lián)合應(yīng)用情況展開了綜述。

關(guān)鍵詞：高血脂癥;洛伐他汀;阿托伐他汀;瑞舒伐他汀

【中圖分類號】R972+.6 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）09--01

引言

人體內(nèi)血液脂質(zhì)主要成為TC、TG，同時包含少量游離脂肪酸、磷脂等成分。臨床上判定高血脂癥，即成人空腹血清TG水平>1.70mmol/L，TC水平>5.72mmol/L[1]。眾多臨床試驗證明，導(dǎo)致動脈粥樣硬化（AS）的重要危險因素之一，便是高血脂癥，并且AS會導(dǎo)致組織供血不足，進而誘發(fā)冠心病及腦卒中等嚴(yán)重心血管疾病，給人們健康帶來巨大威脅[2]。實際上他汀類藥物，是一種還原酶抑制劑，從1987年上市首個他汀類藥物以來，經(jīng)過臨床的廣泛應(yīng)用，得出在改善機體血脂異常上其作用明顯[3]。

1 臨床治療高血脂癥的主要他汀類藥物

1.1洛伐他汀

其屬于全球首個上市并在臨床得以運用的還原酶抑制藥，對于該藥物臨床展開了最長時間的研究，是擁有最多資料，最明確效果的他汀類藥物[4]。它發(fā)揮作用的方式是，通過水解為-羥基酸，抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶。所以，其通過對甲羥戊酸合成的抑制，減少內(nèi)源性膽固醇合成，使肝細(xì)胞表面受體增加，從而肝臟能更快攝取與降解，有效降低LDL，同時降低LDL、VLDL、甘油三酯（TG）、血漿總膽固醇（TC）水平，及HDL水平的增加，比值降低[5]。當(dāng)前多用于治療高膽固醇血癥、混合型高血脂癥，以及冠心病一二級預(yù)防。使用該藥物時，不可合用紅霉素、煙酸、免疫抑制藥等，以免肌病發(fā)生的危險升高，并需做好肝功能監(jiān)測。

1.2普伐他汀

其屬于一種親水性3-羥基3-甲基戊二酰還原酶可逆性抑制藥，能對肝內(nèi)膽固醇合成做高度選擇性抑制[6]。1989年上市后，歷經(jīng)臨床數(shù)十年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，在的降低，升高方面，該藥物效果顯著，同時具有抗炎作用。多應(yīng)用于治療飲食限制無效果的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型和Ⅱb型高血脂癥），但針對純合子家族性高膽固醇血癥的療效不佳[7]。擁有飲酒、肝病史患者用藥須謹(jǐn)慎。

1.3辛伐他汀

作為洛伐他汀的羥基化產(chǎn)物，該藥因羥基，對還原酶擁有更強親和力，所以，相較于洛伐他汀有著更強的降脂作用，能使HDL-C不同程度升高，顯著降低血清、TC[8]。同時相較于同類還原酶抑制藥，優(yōu)點較多，如降脂顯著、安全性高及副作用少等，相比洛伐他汀、普伐他汀等藥物，降脂效果更理想，是當(dāng)前治療高血脂癥的優(yōu)選藥物[9]。在治療腎病、糖尿病綜合征的高血脂癥及非混合型高膽固醇（FH）等上面的效果顯著。此外，該藥物不推薦兒童應(yīng)用，不能合用米貝地爾。

1.4氟伐他汀

此藥物屬于一種安全人工合成親水性還原酶抑制藥，就結(jié)構(gòu)而言其與洛伐他汀等土曲霉素代謝產(chǎn)物或衍生物，有著很大不同。此藥物可同時阻斷產(chǎn)物和底物，與普伐他汀類似，能實現(xiàn)TDL-C水平與TC水平的有效降低[10]。此藥物聯(lián)合應(yīng)用煙酸，尤其適用于治療難度大的高膽固醇血癥，原因在于兩種藥物能夠有效互補，可降低，并且也可使TC降低，輕度升高HDL-C[11]。有研究顯示，女性使用此藥的降脂作用要高于男性[12]。該藥物通常應(yīng)用于飲食控制無效的原發(fā)性高膽固醇血癥，或是原發(fā)性混合型血脂異常增高的患者。聯(lián)合應(yīng)用紅霉素、煙酸及免疫抑制藥，不會影響耐受性，但可能增加肌病發(fā)生的風(fēng)險。

1.5阿托伐他汀

此藥物屬于人工合成還原酶抑制藥，阿托伐他汀鈣為其主要成分，其與以往的他汀類藥物具有明顯不同[13]。降脂作用和其他他汀藥物差異不大，性別、年齡等因素不會影響療效。可降低血漿TG、VLD-C、TC、LDL-C水平，就降脂效果而言，要更強于其他他汀類藥物，比較上述他汀類藥物，其能使血漿水平不同程度提升，良好降低非各種血脂水平[14]。同時，大量臨床試驗已然證實，此藥物在減少心血管事件上作用明顯，是當(dāng)前全球范圍內(nèi)大量使用的降脂藥物之一。此外，此藥物相較于辛伐他汀，能使膽固醇濃度更顯著降低，常常單獨用藥就能見效。

1.6瑞舒伐他汀

此藥物屬于全合成單一對映異構(gòu)化合物，于上世紀(jì)80年代末上市，雖然具有其他他汀類藥物均有的二羥基庚酸部分，但分子其余結(jié)構(gòu)不同于其他他汀類藥物[15]。相較于同類藥物，其親水性更強，類似于普伐他汀。臨床大量試驗證明，相較于普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀，其在升高HDL-C水平，降低TG、TC及非上優(yōu)勢更明顯，可使患者TC水平更快達標(biāo)[16]。升高HDL-C作用方面大于阿伐他汀，且比其降低LDL高15%。較多應(yīng)用于治療混合型血脂異?；蚴窃l(fā)性高膽固醇血癥，與避孕藥合用可增加血液濃度，加強治療可消退動AS病變。

1.7匹妥伐他汀

當(dāng)前部分國家已然上市使用該藥物，其降脂作用的發(fā)揮，與同類藥物相同，均是對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（x±s）還原酶產(chǎn)生抑制。相較于阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀，其具有更強的降TC作用，同時抑制酶的作用是阿伐他汀的517倍，是辛伐他汀的219倍[17]。臨床試驗顯示，與同類藥物具有相似的安全性，在高脂血癥治療中應(yīng)用較多，但關(guān)于其在降低高血脂癥患者病死率等方面作用，當(dāng)前研究較少。

2 他汀類藥物與其他藥物聯(lián)合調(diào)脂

他汀類藥物與其他調(diào)脂藥物合用，能取得更顯著療效，副作用少，同時有助于降低總病死率。調(diào)脂途徑或血脂異常類型不同，也需采用相應(yīng)的聯(lián)合用藥方案。針對用最大耐受劑量他汀類藥物治療，而血漿LDL-C水平，依舊沒達到預(yù)期的患者，建議聯(lián)合應(yīng)用依折麥布。貝特類藥物能升高HDL-C水平，降低血漿TG水平，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物，能使血脂異?；颊哐V得以改善[18]。許多臨床試驗證明，他汀類降脂藥聯(lián)合非諾貝特，安全性良好，可將非諾貝特與他汀類藥物合用，治療心血管病高?；颊遊19]。誠然，貝特類藥物和他汀類藥物有著相近的代謝途徑，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)會增加，加大肝酶異常、肌病與肌炎的發(fā)生幾率。但眾多研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中聯(lián)合非諾貝特的臨床上未發(fā)生橫紋肌溶解不良事件，是安全的[20]。在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用吉非貝齊，會使互相作用概率加大，同時明顯增加風(fēng)險性，因此，需要更加注意這種聯(lián)合用藥。作為調(diào)脂藥物近些年的又一研究熱點，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療嚴(yán)重血脂異常，能提高LDL-L達標(biāo)率，使心血管風(fēng)險降低，并且針對他汀最大耐受劑量也不能有效控制的LDL-C水平的家族性高膽固醇血癥患者，PCSK9也可實現(xiàn)其LDL-C水平的有效降低，其在真實世界的應(yīng)用，都進一步驗證其療效與安全性。

綜合上述，當(dāng)前臨床降脂多見他汀類藥物的身影，伴隨社會更深地認(rèn)識高血脂癥，也將不斷提高臨床應(yīng)用的深度與廣度，增加不良反應(yīng)的絕對數(shù)量。所以，為保證調(diào)脂的合理性，要展開個體化用藥，科學(xué)評估患者實際情況，竭力提高給藥的合理性，注重監(jiān)測用藥期間的不良反應(yīng)，以免嚴(yán)重副作用的出現(xiàn)，導(dǎo)致患者病死率、心腦血管事件發(fā)生率升高。同時，他汀類藥物除了在降脂方面具有顯著作用之外，還能通過抑制機體炎癥、抗氧化應(yīng)激等方式，起到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能、抗血栓等作用，更多效用被人們所發(fā)現(xiàn)。對其相關(guān)疾病的作用機制展開深入了解，仍具重要意義。

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