右美托咪定對顱內(nèi)腫瘤切除患者血流動力學的影響及腦保護效應研究

武輝，薛榮亮，李雪丹，陳皎

1.西安交通大學，陜西 西安 710048；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院麻醉科，陜西 西安 710004；3.漢中市中心醫(yī)院麻醉科，陜西 漢中 723000

外科手術是顱腦腫瘤主要治療手段，盡管目前手術患者死亡率已大大降低，但手術牽拉、壓迫及缺血再灌注損傷等均會加重腦腫瘤患者腦損傷，因此，圍術期采取措施保護腦組織，降低術中腦損傷是提高顱腦腫瘤手術患者預后的重要措施[1-2]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及維持血流動力學穩(wěn)定等作用，在臨床中應用十分廣泛[3]。既往研究認為，右美托咪定用于麻醉前可減少麻醉藥物使用，維持血流動力學穩(wěn)定及降低術后并發(fā)癥發(fā)生風險[4-5]。本研究探究了右美托咪定對腫瘤切除患者血流動力學的影響，并探討其在腦保護方面的作用及機制，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取西安交通大學第二附屬醫(yī)院2018 年6 月至2020 年6 月間收治的擇期行顱內(nèi)腫瘤切除術的68例患者納入研究。納入標準：年齡18～60 歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Association of Anesthesiologists，ASA)分級[6]為Ⅰ～Ⅱ級；術前完善各項檢查且顯示正常；對本研究知情并簽署同意書。排除標準：合并心肺疾病、肝腎功能不全或糖尿病等其他全身性疾病者；存在認知功能障礙或精神性疾病者；術前使用相關鎮(zhèn)靜藥物或抗交感神經(jīng)藥物者；有麻醉藥物過敏史者；術中發(fā)生顱內(nèi)出血者。采用隨機數(shù)表法將患者分為右美托咪定組和對照組，每組34 例。兩組患者的年齡、性別、ASA 分級、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別右美托咪定組對照組t/χ2值P值例數(shù)3434男/女(例)19/1521/130.2430.622年齡(歲)44.52±7.2945.01±8.220.2600.796 ASA分級(Ⅰ/Ⅱ級)3/315/290.5670.452體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)24.41±3.4123.86±2.960.7100.480腫瘤大小(cm3)27.15±4.4426.81±5.010.2970.768

1.2 麻醉方法 兩組患者入室后均行心電、血氧飽和度監(jiān)測，橈動脈置管監(jiān)測橈動脈血壓。建立外周靜脈通路，面罩吸氧，流量為3 L/min。右美托咪定組在麻醉誘導前30 min 給予右美托咪定(國藥準字H20090248，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)泵注，給藥劑量為0.1 μg/kg，于15 min 內(nèi)輸注完畢，隨后以0.5 μg/(kg·h)速率輸注至術畢前1 h；對照組麻醉誘導前給予等量生理鹽水靜脈泵注，給藥方法同右美托咪定組。麻醉誘導：依次給予咪達唑侖0.1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg靜脈注射；氣管插管后進行機械通氣，呼吸參數(shù)為潮氣量8～10 ml/kg，吸呼比為1∶2，呼吸參數(shù)維持30～35 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：給予異丙酚3～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·h)、順阿曲庫銨0.1 mg/(kg·h)，給予七氟醚1～2%吸入；術中維持BIS 為40～50，血壓波動不超過基礎值的20%；手術結束前30 min 停止吸入七氟醚及順阿曲庫銨，縫皮時停止給予瑞芬太尼及異丙酚。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)血流動力學變化：于麻醉誘導前(T0)、切皮即刻(T1)、取瘤完畢(T2)、術畢(T3)、術后6 h (T4)記錄兩組患者的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2)指標。(2)術后情況：記錄兩組患者的蘇醒時間、拔除氣管導管時間等情況。其中蘇醒時間為術畢至呼叫可睜眼及可完成簡單指定動作的時間；拔除氣管導管時間為術畢至拔除氣管導管的時間。(3)血清學指標：于T0、T3、術后24 h(T5)、術后3 d(T6)采集兩組患者的靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neural specific enolase，NSE)、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、腫 瘤 壞 死 因 子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)及白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，血清S-100β蛋白試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，NSE 試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供，GFAP試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供；TNF-α及IL-6 試劑盒由北京晶美生物工程有限公司提供，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內(nèi)兩個時間點比較行配對樣本t 檢驗，同一時間點組間比較行獨立樣本t 檢驗。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各時間點的血流動力學指標比較 兩組患者T0 時間點時的MAP、HR、SpO2等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；與T0 比較，右美托咪定組患者T1～T4 時間點的MAP 及T2～T4 時間點的HR 降低，對照組T1 時間點MAP 降低，T2、T3 時間點HR 降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；右美托咪定組患者T2～T4 時間點的MAP、HR 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者各時間點的血流動力學指標比較(±s)

表2 兩組患者各時間點的血流動力學指標比較(±s)

注：與本組T0比較，aP＜0.05。

指標MAP(mmHg)HR(次/min)SpO2(%)組別右美托咪定組對照組t值P值右美托咪定組對照組t值P值右美托咪定組對照組t值P值例數(shù)343434343434 T096.72±15.6395.82±16.220.2330.81782.14±7.6380.71±6.930.8090.42198.22±1.5698.07±1.490.4050.687 T189.26±14.28a 88.34±15.93a 0.2510.80380.22±6.9378.61±6.810.9660.33897.93±1.2898.07±0.990.2520.802 T286.25±6.23a 92.41±7.163.7840.00170.15±7.61a 77.64±8.26a 3.8890.00197.01±1.4497.27±1.040.8530.397 T385.26±7.61a 94.17±8.224.6380.00168.91±7.44a 75.61±8.52a 3.4540.00197.04±0.8897.01±0.890.1400.889 T484.67±7.1392.61±6.374.8420.00169.53±6.2877.41±7.124.8400.00196.82±0.7997.07±0.721.3640.177

2.2 兩組患者術后蘇醒情況比較 右美托咪定組患者術后蘇醒時間、拔除氣管導管時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后蘇醒情況比較(±s,min)

表3 兩組患者術后蘇醒情況比較(±s,min)

組別右美托咪定組對照組t值P值例數(shù)3434蘇醒時間24.12±7.5628.01±8.032.0570.044拔除氣管導管時間28.61±7.4436.61±11.043.5040.001

2.3 兩組患者各時間點的腦損傷相關指標比較 兩組患者T0、T3 時間點時的S-100β、NSE、GFAP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；與T0 時間點比較，兩組患者T3～T6 各時間點的S-100β、NSE、GFAP均升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；T4～T5 時間點右美托咪定組患者的血清S-100β、NSE、GFAP明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；而T6 時間點兩組S-100β、NSE、GFAP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者各時間點的腦損傷相關指標比較(±s)

表4 兩組患者各時間點的腦損傷相關指標比較(±s)

注：與本組T0比較，aP＜0.05。

指標S-100β NSE GFAP組別右美托咪定組對照組t值P值右美托咪定組對照組t值P值右美托咪定組對照組t值P值例數(shù)343434343434 T00.26±0.100.30±0.111.5680.1212.88±0.662.86±0.590.1320.8960.24±0.080.26±0.071.0970.277 T31.14±0.41a 1.27±0.39a 1.3390.1852.69±0.62a 2.86±0.64a 1.1120.2700.31±0.07a 0.29±0.09a 1.0230.310 T41.56±0.34a 1.84±0.35a 3.3460.0013.17±0.76a 4.81±0.83a 8.4970.0010.44±0.09a 0.59±0.12a 5.8310.001 T51.67±0.42a 2.81±0.56a 9.4960.0014.22±0.83a 5.38±1.02a 5.1440.0010.82±0.17a 1.11±0.33a 4.5550.001 T61.59±0.52a 1.71±0.62a 0.8650.3903.16±0.63a 3.33±0.77a 0.9970.3230.35±0.06a 0.36±0.07a 0.3210.529

2.4 兩組患者各時間點的血清炎癥相關指標比較 T0時間點兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；與T0時間點比較，T3～T6時間點兩組患者的TNF-α、IL-6水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；T3～T5時間點，右美托咪定組患者的血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而T6時間點兩組患者的TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者各時間點的血清炎癥相關指標比較(±s,ng/L)

表5 兩組患者各時間點的血清炎癥相關指標比較(±s,ng/L)

注：與本組T0比較，aP＜0.05。

指標TNF-α IL-6組別右美托咪定組對照組t值P值右美托咪定組對照組t值P值例數(shù)34343434 T010.22±2.0410.29±1.670.1550.87720.22±3.9621.66±4.281.4400.155 T329.61±9.63a 35.62±8.64a 2.7090.00934.16±8.62a 38.61±9.63a 2.0080.049 T455.29±8.52a 88.96±10.72a 14.3370.00155.82±13.29a 89.63±22.14a 7.6350.001 T549.61±8.34a 90.14±11.76a 16.3920.00170.28±15.93a 108.42±30.29a 6.4980.001 T617.86±5.14a 19.71±5.55a 1.4260.15929.63±8.29a 33.78±9.56a 1.9120.060

3 討論

維持術中血流動力學穩(wěn)定是各類手術麻醉的重要目標，對于腦腫瘤手術患者更甚。右美托咪定是一種腎上腺素受體激動劑，可通過抑制交感神經(jīng)興奮從而起到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，另外也可通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺水平以控制血壓[7]。本研究結果顯示，在麻醉誘導前使用右美托咪定組患者MAP、HR 等血流動力學指標均低于未使用右美托咪定的組別，差異具統(tǒng)計學意義，提示右美托咪定可維持術中血流動力學穩(wěn)定、降低心血管壓力的作用，與既往林賽娟等[8]、周南等[9]研究結果一致。對患者術后蘇醒時間及術后拔管時間等方面的指標進行比較，右美托咪定組別患者時間均較常規(guī)處理組別更短，進一步提示右美托咪定可能維持術中穩(wěn)定，降低腦血流波動，促進術后更快的復蘇。國外一項研究證實，麻醉誘導前使用右美托咪定可縮短患者術后蘇醒時間及蘇醒期躁動發(fā)生率[10]；但楊雄眺等[11]研究證實麻醉誘導前使用右美托咪定雖可降低術后疼痛及躁動發(fā)生率，但對術后麻醉蘇醒時間、拔管時間均無明顯影響，右美托咪定在促進麻醉后復蘇的效果仍需進一步驗證。目前認為右美托咪定一方面可降低腦缺血時線粒體膜通透性，另一方面可減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放降低交感神經(jīng)的興奮[12]。

為進一步探究右美托咪定的腦保護作用效應，本研究對術中腦損傷相關標志物進行研究。其中S-100β是一種酸性鈣結合蛋白，由星型膠質(zhì)細胞合成及分泌。NSE 是存在于神經(jīng)元及內(nèi)分泌細胞中的特異性物質(zhì)，當腦組織發(fā)生缺血時，血腦屏障受損。S-100β蛋白及NSE均可流至腦脊液，隨后經(jīng)血腦屏障進入血液循環(huán)內(nèi)，使血清中濃度升高[13]。GFAP 是星狀膠質(zhì)細胞特異性標志物，腦損傷后星狀膠質(zhì)細胞可發(fā)生膠質(zhì)化反應，GFAP 釋放增加并經(jīng)受損血腦屏障進入血液循環(huán)[14]。因此，檢測上述3種物質(zhì)在血清中的變化可一定程度觀察術中腦損傷程度，且這些指標的變化早于臨床表現(xiàn)，對于腦損傷的檢測效果更好。結果顯示，使用右美托咪定組別患者血清S-100β、NSE、GFAP 各指標低于對照組，提示右美托咪定對腦損傷有一定保護作用。林佳惠等[15]開展的一項動物實驗表明，右美托咪定可明顯降低神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓GFAP 蛋白的表達；林宗欽等[16]也證實顱腦損傷患者使用右美托咪定術后鎮(zhèn)靜后血清NSE、GFAP 水平明顯降低。本研究與前人研究結果類似。

既往研究認為，炎癥反應在腦損傷發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮重要作用，圍手術期應激因素可誘發(fā)全身炎癥反應，大量炎性介質(zhì)及細胞因子進入血液使血腦屏障內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷并進入大腦，導致神經(jīng)損傷或功能性障礙的產(chǎn)生[17]。本研究對術中及術后TNF-α、IL-6等細胞因子進行檢測，其中TNF-α主要由巨噬細胞、內(nèi)皮細胞及淋巴細胞等分泌，是炎癥瀑式反應中最重要的內(nèi)源性介質(zhì)之一；IL-6是可誘導急性期炎癥反應發(fā)生的重要細胞因子[18]，本研究結果顯示，右美托咪定組患者血清TNF-α、IL-6 水平低于對照組，提示右美托咪定可能可通過抑制炎癥因子的表達從而發(fā)揮腦保護作用。既往有基礎研究表明，右美托咪定可作用于延髓受體，刺激膽堿能系統(tǒng)，降低交感張力，抑制炎癥因子的表達從而發(fā)揮腦保護作用[19]；臨床研究也表明，右美托咪定可降低神經(jīng)外科手術患者TNF-α、IL-6 等細胞因子的表達[20]。本研究進一步證實這一作用。

綜上所述，右美托咪定可降低腦腫瘤手術患者血流動力學波動，促進術后認知功能恢復，抑制炎癥因子釋放從而降低腦損傷可能為腦保護作用的機制之一。