經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥對(duì)超時(shí)間窗急性腦卒中患者腦血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)功能損傷的影響

呂日瑯，汪明佳，姜超，任春娟

1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1科，陜西 咸陽(yáng) 712100；2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)3科，陜西 西安 710000；3.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)2科，陜西 咸陽(yáng) 712100

腦卒中又稱“中風(fēng)”，包括缺血性和出血性卒中，是指多種原因?qū)е履X血管受損、局灶性腦組織損害，使血液不能流入大腦的一種急性腦血管疾病，其具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高和死亡率高的特點(diǎn)[1-2]。急性腦卒中若不及時(shí)治療可引發(fā)嚴(yán)重的后遺癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦組織神經(jīng)永久性損傷，甚至死亡[3]。臨床最常見(jiàn)的缺血性腦卒中的有效救治方法為溶栓治療，但有嚴(yán)格的溶栓時(shí)間窗的時(shí)間限定(4.5 h)[4]。相關(guān)研究報(bào)道中，對(duì)于超時(shí)間窗，但無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞等急性腦卒中患者，臨床多選擇抗血小板聚集聯(lián)合強(qiáng)化降脂治療，有20%～30%的患者會(huì)發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中[5]。替羅非班是一種高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，能夠抑制血小板聚集，持續(xù)靜滴能縮小血栓，促進(jìn)血管血流通暢，促進(jìn)血液循環(huán)[6]。本研究旨在探討經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥對(duì)超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者的腦血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)功能損傷的影響，以期為臨床治療方案的選擇提供更多的循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2021 年3 月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院就診的72 例超出溶栓時(shí)間窗的急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合缺血性腦卒中急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)CT檢查確診；②均為首次發(fā)病；③入院時(shí)發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5 h，超出溶栓治療時(shí)間窗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦CT診斷伴有腦出血；②合并嚴(yán)重心功能、肝腎功能損傷；③合并嚴(yán)重精神障礙、昏迷；④嚴(yán)重藥物過(guò)敏；⑤不能堅(jiān)持配合本研究。采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。兩組患者的性別、年齡、病程、合并癥等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予阿司匹林腸溶片(拜耳公司Bayer Oy，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg/片)、硫酸氫氯吡格雷片(樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115，規(guī)格：75 mg/片)、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg/片)治療。用法用量：口服拜阿司匹林100～300 mg/d；口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d；口服阿托伐他汀鈣片20 mg/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥治療，具體方法：使用羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液(成都正康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067190，規(guī)格：500 mL：30 g：4.5 g)擴(kuò)容，同時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈導(dǎo)管插管，局部給予注射用鹽酸替羅非班(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090227，規(guī)格：12.5 mg)。用法用量：12.5 mg 注射用替羅非班加入生理鹽水(200 mL)調(diào)制成50 μg/mL 溶液，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管推注8～10 mL，每日最大用量不超過(guò)5 mg/kg，之后使用微量泵靜脈泵入替羅非班8～10 mL/h，每6 h 遞減2 mL，治療24 h后或復(fù)查顱腦CT無(wú)出血或大面積梗死現(xiàn)象后，停止替羅非班用藥。兩組均連續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)神經(jīng)功能：比較兩組患者治療前及治療2 h、24 h及兩周后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分[8]，NIHSS評(píng)分量表包括意識(shí)、視野、凝視、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視共11 項(xiàng)項(xiàng)目，總分42分，評(píng)分越低表明神經(jīng)功能恢復(fù)越好。(2)肢體運(yùn)動(dòng)功能：比較兩組患者治療前及治療兩周后的肢體運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分量表(Fugl Meyer Assessment，F(xiàn)MA)評(píng)分[9]，上、下肢功能共同項(xiàng)目包括有無(wú)反射活動(dòng)、屈肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伸肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)、伴有協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、脫離協(xié)同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、反射亢進(jìn)、協(xié)調(diào)能力與速度，上肢功能其他項(xiàng)目包括腕穩(wěn)定性、肘伸直且肩前屈30°活動(dòng)、手指活動(dòng)，滿分為100 分(其中上肢66 分,下肢34 分)，分?jǐn)?shù)越低，運(yùn)動(dòng)功能越差。(3)日常生活活動(dòng)能力：比較兩組患者治療前及治療兩周后的Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)評(píng)定量表[10]評(píng)分，BI 評(píng)分量表包括大便、小便、個(gè)人衛(wèi)生、用廁、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、平地步行、穿著、上下樓梯、洗澡共10項(xiàng)項(xiàng)目，每項(xiàng)最高10分，總分100分，評(píng)分越高表明日常生活活動(dòng)能力越好。(4)動(dòng)脈血流：治療前及治療兩周后，采用經(jīng)顱多普勒超聲(Transcranial Doppler，TCD)評(píng)估基底動(dòng)脈和雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[11]癥狀消失，NIHSS評(píng)分減少≥90%，即為治愈；癥狀明顯緩解，NIHSS評(píng)分減少≥45%且＜90%，即為顯效；癥狀有所改善，NIHSS評(píng)分減少幅度≥20%且＜45%，即為有效；癥狀無(wú)變化或加重，NIHSS評(píng)分減少＜20%，即為無(wú)效?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為91.67%，明顯高于對(duì)照組的72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.600，P=0.032＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS 評(píng)分均明顯降低，且觀察組患者治療后2 h、24 h、兩周的NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后2 h 比較，bP＜0.05；與本組治療后24 h比較，cP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)3636治療前15.22±3.6216.17±3.591.1180.267治療2 h后9.36±1.45a 13.24±2.14a 9.0060.001治療24 h后6.73±1.35ab 12.12±2.42ab 13.8790.001治療兩周后5.16±0.71abc 11.01±1.23ab 16.7150.001 c

2.3 兩組患者治療前后的FMA評(píng)分和BI評(píng)分比較 治療前，兩組患者的FMA評(píng)分、BI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的FMA評(píng)分、BI評(píng)分明顯升高，且觀察組患者的FMA評(píng)分、BI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的FMA評(píng)分和BI評(píng)分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的FMA評(píng)分和BI評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)3636治療前23.15±3.6122.83±3.540.3790.705治療兩周后66.37±7.23a 45.06±5.27a 14.2910.001治療前41.62±5.1442.52±5.170.7410.461治療兩周后78.26±8.21a 60.38±7.03a 9.9250.001 FMA BI

2.4 兩組患者治療前后的腦血流情況比較 治療前，兩組患者的腦血流情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的腦血流速度明顯加快，且觀察組患者的腦血流速度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的腦血流情況比較(±s，mL/min)

表5 兩組患者治療前后的腦血流情況比較(±s，mL/min)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)3636治療前21.98±3.1422.34±3.580.4540.652治療兩周后36.38±4.27a 24.52±3.23a 13.2910.001治療前42.82±5.3944.17±5.331.0690.289治療兩周后69.73±7.17a 48.64±5.25a 14.2390.001基底動(dòng)脈 左側(cè)大腦中動(dòng)脈治療前43.26±5.2744.17±5.740.7010.486治療兩周后64.59±7.22a 46.77±5.49a 11.7880.001右側(cè)大腦中動(dòng)脈

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)梗死灶周圍出血1例，牙齦出血2例，觀察組患者出現(xiàn)梗死灶周圍出血1例，牙齦出血1例，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.215，P=0.643)。

3 討論

缺血性腦卒中主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，臨床主要表現(xiàn)為暫時(shí)缺血性發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺陷、進(jìn)展性卒中或完全卒中，嚴(yán)重者甚至危及患者生命[12]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腦卒中是導(dǎo)致中國(guó)人死亡的首位原因，而腦卒中患者中缺血性腦卒中占比為75%～90%[13]。目前，溶栓治療為臨床常見(jiàn)的有效的腦卒中治療手段，但溶栓治療時(shí)間窗限定在4.5 h，若超過(guò)時(shí)間窗則不宜進(jìn)行溶栓治療。對(duì)于超時(shí)間窗患者，臨床常規(guī)治療為采用抗血小板聚集藥物治療，而常用的抗血小板藥物(阿司匹林和氯吡格雷)起效緩慢，不能完全抑制血小板聚集，往往無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果[14]。替羅非班是一種糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)以及聚集，抑制血栓形成[15]。同時(shí)，在藥代動(dòng)力學(xué)方面，其半衰期較短(約2 h)，停止替羅非班給藥后大約4 h內(nèi)患者就能恢復(fù)正常血小板功能，且藥物主要通過(guò)腎臟排泄，多以原形通過(guò)尿液和糞便排泄，因此使用安全性更高，適用時(shí)間窗更長(zhǎng)[16]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率為91.67%，明顯高于對(duì)照組的72.22%，與王樂(lè)園等[17]的研究報(bào)道相似，提示經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥能夠更好地緩解超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中臨床癥狀。

多項(xiàng)研究報(bào)道，NIHSS 評(píng)分越高，動(dòng)脈血管狹窄程度越嚴(yán)重，且抗血栓治療越困難[18-19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的NIHSS 評(píng)分均明顯降低，且觀察組患者治療后2 h、24 h、兩周的NIHSS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，與PAN 等[20]的研究結(jié)果相似，表明經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥對(duì)改善超時(shí)間窗腦卒中患者神經(jīng)功能損傷效果更顯著。同時(shí)本次研究還發(fā)現(xiàn)，治療兩周后，兩組患者的腦血流速度明顯加快，且觀察組患者的腦血流速度明顯高于對(duì)照組，分析其原因可能是，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管給藥可以直接將藥物輸送到病灶處，使藥物能夠更快地發(fā)揮作用，迅速抑制血栓形成并消除血栓，提高腦部血液循環(huán)速度，改善患者神經(jīng)功能損傷，提示經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥可有效改善超時(shí)間窗腦卒中患者腦血流速度。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療兩周后，兩組患者的FMA、BI評(píng)分明顯升高，且觀察組患者的FMA評(píng)分、BI評(píng)分明顯高于對(duì)照組。這一結(jié)果提示，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥治療超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者，能夠有效改善患者肢體運(yùn)動(dòng)功能，提高患者日常生活活動(dòng)能力。與杜大勇等[21]的研究報(bào)道基本一致。分析其原因可能是，替羅非班能夠有效穩(wěn)定血小板功能，抑制血小板聚集，改善病灶組織的血液循環(huán)，修復(fù)患者神經(jīng)功能，進(jìn)而恢復(fù)患者肢體運(yùn)動(dòng)功能，避免患者產(chǎn)生后遺癥，提高患者日常生活活動(dòng)能力。本次研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者未增加出血不良反應(yīng)，可能的原因是動(dòng)脈導(dǎo)管局部給藥能夠以較低劑量達(dá)到較高的抗栓效果，但不會(huì)影響全身的血流情況，從而避免出現(xiàn)嚴(yán)重全身性出血不良反應(yīng)。

綜上所述，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管局部替羅非班給藥能夠顯著改善超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者腦血流速度、神經(jīng)功能損傷，緩解患者肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高患者日常生活活動(dòng)能力，且不會(huì)增加嚴(yán)重全身性出血不良反應(yīng)。但本次研究樣本數(shù)量較少，數(shù)據(jù)有一定的局限性，需進(jìn)一步采用大樣本臨床研究對(duì)修復(fù)患者神經(jīng)功能損傷的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。