依帕司他與α-硫辛酸分別聯(lián)合甲鈷胺治療對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者氧化應(yīng)激及神經(jīng)電生理的影響

尹永鋒，李江濤，王潤青

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）為糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）常見并發(fā)癥，感覺和運(yùn)動神經(jīng)功能障礙是其主要表現(xiàn)。相關(guān)資料顯示，DM患者中DPN發(fā)病率高達(dá)50%，其致糖尿病足的截肢率高達(dá)80%，以四肢末端原發(fā)性感覺病變最常見，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。DPN的發(fā)生與代謝紊亂、細(xì)胞因子異常、神經(jīng)激素及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)［3-4］。臨床關(guān)于DPN的治療尚無統(tǒng)一方案，依帕司他為還原酶抑制劑，對機(jī)體代謝紊亂的改善作用強(qiáng)，α-硫辛酸為強(qiáng)抗氧化劑，可改善機(jī)體氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善DPN［5］。目前臨床針對二者聯(lián)合甲鈷胺對DPN的治療效果尚存有爭議?；诖?，本研究探討依帕司他與α-硫辛酸分別聯(lián)合甲鈷胺治療對DPN患者氧化應(yīng)激及神經(jīng)電生理的影響，以期為DPN的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年12月至2020年12月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院診治的96例DPN患者為研究對象，按照隨機(jī)擲硬幣法分為依帕司他組（n＝50）及α-硫辛酸組（n＝46）。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 研究標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：存在DM病史，神經(jīng)病變在DM確診后出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)及體征與DPN癥狀一致，存在疼痛、麻木、感覺異常，且針刺痛覺、振動覺、溫度覺、踝反射、壓力覺5項(xiàng)檢查中任意1項(xiàng)出現(xiàn)異常，診斷為DPN。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18歲；③DM病程＞1 a；④近期內(nèi)未服用DPN藥物治療；⑤對研究藥物耐受。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要器官功能不全；②原發(fā)性神經(jīng)供損傷；③惡性腫瘤；④其他疾病引起的的周圍神經(jīng)病變；⑤對治療藥物過敏；⑥治療中途退出。

1.3 治療方法給予所有患者降糖藥物、飲食及運(yùn)動指導(dǎo)，在治療前控制空腹血糖＜7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖＜10.0 mmol·L-1，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）＜7.0%，并針對性給予患者降脂、降壓藥物治療。再給予甲鈷胺（福建金山生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044740）每次0.5 mg，每日1次，靜脈注射。依帕司他組在此基礎(chǔ)上加用依帕司他（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040012）每次50 mg，每日3次，口服。α-硫辛酸組加用α-硫辛酸（德國史達(dá)德大藥廠，國藥準(zhǔn)字J20090105）600 mg，每日1次，靜脈滴注。治療時間均為12周。

1.4 觀察指標(biāo)及評判標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效：治療12周后基于肌電圖、感覺定量測定、壓力覺等綜合評估。①顯效，即疼痛、麻木癥狀消失，腱反射張力恢復(fù)，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高＞5 m·s-1以上；②有效，即疼痛、麻木癥狀緩解，腱反射張力逐漸恢復(fù)，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高＜5m·s-1以上；③無效，即臨床癥狀、腱反射未改善，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度未提高?？傆行蕿轱@效與有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分率。（2）神經(jīng)電生理指標(biāo)：分別于治療前及治療12周采用肌電圖儀（NeuroExam M-800C）檢測患者正中神經(jīng)（median nerve，MN）及腓總神經(jīng)（common perom ealnerve，CPN）的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）。（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)：分別于治療前及治療4、8、12周采集患者空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r·min-1離心10 min，離心半徑為10 cm，分離血清，取上層血清于-80℃保存?zhèn)錅y。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。（4）多倫多臨床周圍神經(jīng)評分量表（Toronto clinical scoring system，TCSS）：分別于治療前及治療4、8、12周評估。該量表涉及神經(jīng)反射（0～8分）、神經(jīng)癥狀（0～6分）及感覺功能（0～5分）。得分越低表明癥狀越輕。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)或重復(fù)測量分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果治療12周后，依帕司他組和α-硫辛酸組治療總有效率分別為88.00%（44／50）、86.96%（40／46），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.024，P＝0.877）。

2.2 兩組神經(jīng)電生理指標(biāo)治療前，兩組患者M(jìn)N、CPN的MNCV及SNCV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療12周后，兩組MNCV及SNCV均升高，依帕司他組高于α-硫辛酸組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)電生理指標(biāo)比較（±s，m·s-1）

表2 兩組神經(jīng)電生理指標(biāo)比較（±s，m·s-1）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；MNCV為運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度；SNCV為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；MN為正中神經(jīng)；CPN為腓總神經(jīng)。

MNCV SNCV組別例數(shù)MN CPN依帕司他組MN CPN 50治療前39.04±2.13 37.10±1.69 35.95±2.06 29.02±1.36治療12周后54.03±3.02a 50.11±2.86a 49.68±2.16a 48.91±2.33a α-硫辛酸組46治療前39.30±2.05 37.19±1.70 35.39±1.89 29.14±1.26治療12周后50.26±2.96a 45.78±2.92a 43.15±2.40a 41.36±2.79 a

2.3 兩組SOD、GSH水平兩組血清SOD、GSH水平以時間因素為源、以時間與組別交互為源的主體內(nèi)效應(yīng)、以組別為源的主體間效應(yīng)比較差異顯著（P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者治療4、8、12周的血清SOD、GSH水平均降低（P＜0.05）；治療4、8、12周后，依帕司他組血清SOD、GSH水平均低于α-硫辛酸組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組SOD、GSH水平比較（±s）

表3 兩組SOD、GSH水平比較（±s）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療后4周比較，b P＜0.05；與治療后8周比較，c P＜0.05；SOD為超氧化物歧化酶；GSH為還原型谷胱甘肽；1 U＝16.67 nkat。

組別例數(shù)SOD／（U·L-1）GSH／（ng·L-1）治療前治療后4周治療后8周治療后12周治療前治療后4周治療后8周治療后12周依帕司他組50 32.25±4.18 33.96±3.92a 35.12±3.58ab 37.46±3.46abc 82.15±6.89 83.36±6.15 86.25±5.82ab 89.62±5.24 abc α-硫辛酸組46 31.56±4.25 36.12±3.96a 39.89±3.67ab 42.89±3.82abc 81.48±6.76 87.25±6.05a 90.92±5.58ab 93.94±5.02abc F組間／P組間19.331／＜0.001 8.906／0.004 F時間／P時間519.587／＜0.001 320.754／＜0.001 F交互／P交互76.783／＜0.001 18.074／＜0.001

2.4 兩組治療前后TCSS評分重復(fù)測量分析結(jié)果顯示，兩組TCSS評分以時間因素為源的主體間效應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者治療4、8、12周的TCSS評分均降低（P＜0.05）；治療前及治療4、8、12周后，兩組TCSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后TCSS評分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后TCSS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療后4周比較，b P＜0.05；與治療后8周比較，c P＜0.05；TCSS為多倫多臨床周圍神經(jīng)評分量表。

評分治療前治療后4周治療后8周治療后12周TCSS組別例數(shù)依帕司他組 50 12.56±2.12 10.12±1.95a 7.85±1.64ab 5.45±1.02 abc α-硫辛酸組 46 12.87±2.09 9.98±1.87a 7.42±1.60ab 5.12±1.12abc F組間／P組間0.262／0.610 F時間／P時間1 802.203／＜0.001 F交互／P交互3.588／0.061

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率依帕司他組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與α-硫辛酸組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

DPN臨床癥狀多表現(xiàn)為對稱性遠(yuǎn)端多神經(jīng)病變，并伴有疼痛、麻木、肌無力等癥狀，可造成DM患者生活質(zhì)量下降甚至致殘。臨床資料顯示，DPN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及代謝障礙、微循環(huán)、氧化應(yīng)激、免疫損傷等多個方面，而臨床缺乏針對DPN的特異性治療方案［7］。因此，繼續(xù)探討DPN的有效治療方案至關(guān)重要。

甲鈷胺為DPN常規(guī)治療藥物，可通過甲基化反應(yīng)參與核酸、蛋白及卵磷脂的合成，并促進(jìn)軸索再生及髓鞘形成，避免軸突變性，進(jìn)而對受損神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)功能［8］。臨床已證實(shí)甲鈷胺治療可改善DPN患者臨床等癥狀及提高肌電圖傳導(dǎo)速度，但單一藥物治療效果不佳，易造成患者病情反復(fù)，遷延不愈，對患者的生活質(zhì)量造成負(fù)擔(dān)。研究指出，DM患者機(jī)體葡萄糖可在醛糖還原酶作用下轉(zhuǎn)化為山梨醇及果糖，影響神經(jīng)細(xì)胞功能，并使二者積聚于神經(jīng)元內(nèi)，造成神經(jīng)功能異常及紊亂［9-10］。依帕司他為醛糖還原酶抑制藥，可有效改善多元醇代謝異常情況，減少山梨醇及果糖的大量積聚，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度［10-11］。α-硫辛酸為脂溶性代謝抗氧化物，可對丙酮酸脫氫酶產(chǎn)生激活作用，促使ATP／ADP比值趨于正常，進(jìn)而達(dá)到清除自由基、降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)目的［12］。同時α-硫辛酸可增加機(jī)體葡萄糖吸收，維持機(jī)體血糖平衡，并增加神經(jīng)營養(yǎng)血流量，修復(fù)神經(jīng)功能障礙［13］。本研究中，治療后兩組治療總有效率均較高，且TCSS評分及不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示依帕司他與α-硫辛酸分別聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的有效性及安全性均較好。依帕司他組MN、CPN的MNCV及SNCV高于α-硫辛酸組，提示依帕司他對DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的恢復(fù)效果更佳。原因在于，依帕司他可減少山梨醇的積聚，改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，α-硫辛酸可刺激抗氧化物質(zhì)及神經(jīng)纖維再生，更側(cè)重于受損神經(jīng)的修復(fù)。

DPN的發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激損傷占有重要地位。DM高糖作用下自由基清除能力明顯下降，加之大量游離自由基的產(chǎn)生，促使機(jī)體氧化及抗氧化失衡，進(jìn)一步損傷神經(jīng)元DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)，阻礙軸索信號傳導(dǎo)，降低神經(jīng)修復(fù)功能。SOD為抗氧化金屬酶，可催化超氧陰離子自由基歧化生成氧與過氧化氫，維持機(jī)體平衡，與疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［14］。GSH主要在肝臟中合成，可參與體內(nèi)氧化還原過程，維持機(jī)體正常免疫功能［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清SOD、GSH水平均升高，但α-硫辛酸組高于依帕司他組。原因可能為：α-硫辛酸為強(qiáng)抗氧化劑，對自由基清除、抗氧化物質(zhì)的再生及氧化應(yīng)激反應(yīng)的減弱作用強(qiáng)，可加快神經(jīng)損傷修復(fù)，而依帕司他側(cè)重于神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善，故α-硫辛酸組患者血清SOD、GSH 水平高。

綜上所述，依帕司他與α-硫辛酸分別聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的效果均顯著，但依帕司他聯(lián)合甲鈷胺對DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善作用更強(qiáng)，α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺側(cè)重于氧化應(yīng)激改善。本研究不足之處為研究樣本較少，有待進(jìn)一步行大樣本數(shù)據(jù)研究驗(yàn)證。