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    狗皮膏的研究進展

    2022-04-18 03:27:14王佳婧劉紫衡張晴晴王榮王艷宏李永吉
    中醫(yī)藥學(xué)報 2022年4期
    關(guān)鍵詞:制劑專利研究

    王佳婧,劉紫衡,張晴晴,王榮,王艷宏*,李永吉*

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

    狗皮膏是傳統(tǒng)黑膏藥制劑,自1963年起被收載于《中國藥典》?,F(xiàn)代研究中的“狗皮膏”主要包括兩方面的含義,從狹義的角度講,“狗皮膏”專指《中國藥典》2020版一部中的成方制劑。從廣義的角度講,“狗皮膏”不是某一固定組方、固定種類中藥膏劑的代名詞,可以說是外用膏劑的通稱,其中藥組成通常由醫(yī)生因病情不同而進行相應(yīng)調(diào)整,在成方制劑著作中也收載了以傳統(tǒng)狗皮膏為原型的新制劑,如新型狗皮膏、王回回狗皮膏、麝香狗皮膏等,這些制劑劑型也不僅僅是黑膏藥,還有橡膠膏、巴布膏等。但盡管如此,組分不同的狗皮膏仍多用于治療跌打損傷、風(fēng)寒濕痹疼痛和腰肌勞損等病癥。本文對狗皮膏研究進行綜述,以期為狗皮膏開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

    1 狗皮膏的古代文獻研究

    查詢古代文獻中狗皮膏相關(guān)記載,見表1。狗皮膏在古代文獻中查詢結(jié)果較少,能夠追溯到的最早著作是明代《萬病回春》,其與清代《良朋匯集經(jīng)驗神方》中狗皮膏分別治療瀉痢、痞疾,與現(xiàn)代應(yīng)用差別較大。查詢到與現(xiàn)代應(yīng)用較相似的狗皮膏出自明代陳文治所著《瘍科選粹》,處方由川芎、白芷、羌活、獨活、五加皮、青風(fēng)藤等中藥材組成,再加以桃、柳、榆、槐、桑、楝、楮枝,以及麻油、黃丹等輔料,所得成品用于治療風(fēng)寒濕痹、肩臂腰腿痛、肢體麻木和跌打損傷等。

    2 狗皮膏的現(xiàn)代研究

    2.1 狗皮膏在《中國藥典》中的記載沿革

    狗皮膏自1963年起被收載于《中國藥典》,其處方在1963版中包括43味中藥材,從1995版變更為29味中藥材,保留1963版中的赤芍、羌活、威靈仙、生川烏、續(xù)斷、川芎、生草烏、小茴香、蛇床子、當(dāng)歸、青風(fēng)藤、肉桂、丁香、乳香、沒藥、樟腦,刪減枳殼、青皮、大風(fēng)子、赤石脂、天麻、甘草、烏藥、牛膝、黃柏、補骨脂、白蘞、桃仁、生附子、杜仲、遠志、穿山甲、香附、白術(shù)、川楝子、僵蠶、細辛、菟絲子、陳皮、木香、輕粉、兒茶、血竭,增加獨活、香加皮、防風(fēng)、蒼術(shù)、麻黃、高良姜、官桂、木瓜、蘇木、大黃、油松節(jié)、白芷、冰片。1963版投藥單位為“兩、錢”,1977版起變更為“g”;2000版在1995版處方藥味不變的情況下調(diào)整了其中6味藥材乳香、沒藥、冰片、樟腦、丁香、肉桂的投藥量,分別增加了1~4 g。與此同時,食用植物油和紅丹的用量也稍有調(diào)整。功效主要為祛風(fēng)散寒,活血止痛,功能主治敘述得更加全面、精準。用法最初為“溫?zé)峄_,貼于患處”,自2000版修改為“外用,用生姜擦凈患處皮膚,將膏藥加溫軟化,貼于患處或穴位”。以上內(nèi)容一直執(zhí)行至現(xiàn)行2010版《中國藥典》。

    2.2 狗皮膏的歷史沿革

    筆者整理了各著作或成方制劑中收載的狗皮膏相關(guān)制劑,見表2。處方藥味數(shù)量多、投藥量大,性味偏辛溫、苦寒,其中生川烏、生草烏、羌活、生地黃、當(dāng)歸、肉桂、白芷、乳香、沒藥等使用頻次較高,重活血通絡(luò),起到主要的治療作用。花椒、薄荷、辣椒、大蒜、干姜、冬青油、木瓜等辛溫?zé)犷愃幬?,發(fā)揮活血化瘀、芳香走竄的功效,其多獨立于膏藥施治之外,保持相對固定的配伍,用以“率領(lǐng)群藥、開結(jié)行滯,直達其所”[1]。功效多為散寒止痛,舒筋活血,用于治療風(fēng)濕寒痹引起的關(guān)節(jié)炎,腰腿疼痛,跌打損傷等;也有用于治療婦科經(jīng)、帶癥瘕病,如獨蒜膏、三棱膏。劑型以黑膏藥居多,少見橡膠膏,如新型狗皮膏、精制狗皮膏、特制狗皮膏。

    表2 狗皮膏制劑的來源

    2.3 狗皮膏的相關(guān)研究

    以“狗皮膏”為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻65篇,主要分類及占比見圖1。由圖可見,近些年,學(xué)者對狗皮膏制劑的研究主要集中在藥效學(xué)研究、臨床研究、制備工藝研究、安全性研究、質(zhì)量標準研究等方面。

    圖1 狗皮膏制劑文獻分類及占比

    2.3.1 藥效學(xué)研究

    武元群[2]認為狗皮膏中有效成分透過皮膚組織后,上調(diào)TRPV1受體,促進P物質(zhì)釋放,從而發(fā)揮藥效作用。劉晶[3]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn),狗皮膏可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、免疫、脂質(zhì)代謝、外源性代謝及褪黑素降解代謝的過程,對緊張型頭痛起到了治療作用。趙貴琴等[4]采用二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、瓊脂所致小鼠肉芽腫研究狗皮膏的抗炎作用,采用小鼠熱板法、小鼠扭體法研究狗皮膏的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與基質(zhì)組對比,狗皮膏大劑量組對小鼠耳腫脹及肉芽腫具有一定的抑制作用,能明顯提高小鼠痛閾值,延長扭體反應(yīng)的潛伏期并減少扭體次數(shù),具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

    目前,關(guān)于狗皮膏制劑的藥效學(xué)研究仍停留在較基本的層面,如采用二甲苯致耳腫脹、瓊脂致肉芽腫、角叉菜膠致組織腫脹、佐劑性關(guān)節(jié)炎等模型進行抗炎作用研究,采用熱板法、甩尾法、扭體法等模型進行鎮(zhèn)痛作用研究[4-6],而對于其他方面如血瘀模型、痹證模型等少有報道。

    2.3.2 臨床研究

    朱振康等[7]發(fā)現(xiàn),與接受西樂葆和鹽酸氨基葡萄糖口服的對照組相比,狗皮膏對腰椎骨性關(guān)節(jié)炎患者腰痛程度VAS評分、ODI評分及血清TNF-α水平有明顯的降低作用,而與祛風(fēng)蠲痹散合用后,上述指標變化更為明顯。由此得出,祛風(fēng)蠲痹散合狗皮膏可明顯減輕腰椎骨性關(guān)節(jié)炎患者腰痛,改善腰椎功能,減輕炎癥反應(yīng),其效果顯著,值得臨床推廣。狗皮膏作為合并用藥或輔助治療,還應(yīng)用于支氣管肺炎[8]、足扭傷[9]、帶狀皰疹[10]、肩周炎[11]、寒凝血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)[12]、膝骨性關(guān)節(jié)炎[13]等,效果均優(yōu)于對照組。除此之外,狗皮膏制劑對于治療急性軟組織損傷[14]、緩解椎管內(nèi)麻醉術(shù)后腰部不適[15]等也有良好療效。

    2.3.3 制備工藝研究

    張金蓮等[16]探討了狗皮膏制備過程中的控制指標,如炸藥和煉油過程中的保持時間、下丹過程中的丹油比等,最終得出了生產(chǎn)流程圖,即23味中藥(飲片,半處方量)→麻油中冷浸1日(1 600 g)→炸藥[(220±5)℃,20 min]→100目篩趁熱濾去藥渣→煉油[(305±5)℃,70 min]攪拌→離火下丹(290 ℃)攪拌→徐徐注入冷水中,攪拌→冷水浸兩日后,陰涼處放置1~2周→涂布(70~90 ℃熔化,兌入過100目篩的細料,攪勻)。有學(xué)者對狗皮膏處方中部分藥材采用乙醇滲漉、水蒸氣蒸餾或超臨界CO2萃取等工藝提取[17-20],避免了傳統(tǒng)油炸工藝提取有效成分易分解破壞等缺點,為狗皮膏制備工藝打開了新的思路。

    2.3.4 安全性研究

    許多學(xué)者建立了測定各來源鉛的方法——狗皮膏制劑中的鉛[21]、體內(nèi)血鉛[22]、在腎臟蓄積的鉛[23]等,能夠準確、可靠地進行鉛的測定,用以評價狗皮膏制劑的安全性。

    李帆帆[22]、曾勇等[23]建立火焰原子吸收光譜法測定狗皮膏長期毒性試驗大鼠的血鉛濃度,通過檢測腎臟指數(shù)、血清尿素(BU)、肌酐(Cr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)含量、腎臟鉛的含量等,觀察長期外用狗皮膏對大鼠腎功能影響及鉛在腎臟蓄積情況,結(jié)果顯示,狗皮膏長期使用會導(dǎo)致體內(nèi)鉛含量增高,可使大鼠腎臟指數(shù)增高、鉛在腎臟蓄積、尿液 NAG 增高,盡管未影響到腎臟的排泄能力和發(fā)生器質(zhì)性改變,也不建議長期使用。

    2.3.5 質(zhì)量標準研究

    《中國藥典》2010年版對狗皮膏只有性狀、重量差異和軟化點的檢查,無其他反應(yīng)內(nèi)在質(zhì)量的檢測指標。近年來,許多學(xué)者采用氣相色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜法或氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法等,對狗皮膏制劑中烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、青藤堿、麻黃堿、樟腦、薄荷腦、龍腦、異龍腦、水楊酸甲酯、丁香酚、桂皮醛等有效成分進行定性、定量分析[24-32],建立氣相色譜指紋圖譜[33],完善其質(zhì)量標準,以期為狗皮膏制劑安全性、有效性進行全面監(jiān)控。

    黃惠瓊等[33]采用氣相色譜法建立狗皮膏的氣相色譜指紋圖譜,對5家生產(chǎn)企業(yè)32批狗皮膏樣品進行共有峰鑒定和相似度評價,并對其特征圖譜進行聚類分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所建立的特征圖譜專屬性好,分析結(jié)果穩(wěn)定,可作為狗皮膏質(zhì)量控制的依據(jù)。同時,32批狗皮膏共有11個峰,5家生產(chǎn)企業(yè)32批樣品間特征圖譜相似度低,說明各企業(yè)的生產(chǎn)工藝不一致,關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不理想,產(chǎn)品質(zhì)量不均一,不符合現(xiàn)代化生產(chǎn)要求,建議在大生產(chǎn)中重視傳統(tǒng)經(jīng)驗判斷,同時做好量化后的傳承保留。

    3 狗皮膏的相關(guān)專利

    關(guān)于狗皮膏的專利從90年代起開始逐漸通過審批并公開,本節(jié)內(nèi)容對已經(jīng)公開的狗皮膏專利數(shù)據(jù)進行信息采集和分析,用以了解狗皮膏的研究進展。本文的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源于國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng),檢索日期為2021年7月27日,檢索“狗皮膏”得到了有關(guān)狗皮膏產(chǎn)品包裝專利35條,狗皮膏研發(fā)制備專利23條。其中,研發(fā)制備專利記錄了狗皮膏研發(fā)的最新成果,是本次分析的重點。

    3.1 狗皮膏專利的法律狀態(tài)

    23條狗皮膏研發(fā)制備相關(guān)專利法律狀態(tài)分為實質(zhì)審查的生效、授權(quán)、發(fā)明專利申請公布后的撤回、專利權(quán)終止,所占比例見圖2。分析狗皮膏研發(fā)制備相關(guān)專利僅有23條,授權(quán)所占比例為34.8%,而申請公布后的撤回高達43.5%,說明我國學(xué)者對狗皮膏的研究不夠廣泛、深入,或者所研究出的成果不夠新穎,這也反映出我們對傳統(tǒng)制劑狗皮膏的忽視。究其原因有二,其一是狗皮膏獨有的制劑特點沒有被人們發(fā)現(xiàn),其顯著療效的背后是什么在支撐還沒有被挖掘出來;其二是傳統(tǒng)狗皮膏在制備過程中產(chǎn)生的不良因素讓許多學(xué)者望而卻步,而忽視其不可替代的臨床療效。

    圖2 狗皮膏專利法律狀態(tài)情況

    3.2 狗皮膏專利的技術(shù)領(lǐng)域分布分析

    狗皮膏專利在我國的主要技術(shù)領(lǐng)域分布見圖3,目前狗皮膏申請專利所屬的IPC分類號主要為A61F、A61K、A61L、A61P、B01D及B01F。其中尤以醫(yī)用配制品領(lǐng)域A61K的研發(fā)呈現(xiàn)最活躍的態(tài)勢,占專利申請總量的74.2%,說明關(guān)于狗皮膏醫(yī)用配制品的研究是目前學(xué)者們最關(guān)注的研究方向,其次關(guān)于狗皮膏特定治療活性A61P也受到較大關(guān)注,占專利申請總量的23.3%,而關(guān)于狗皮膏裱褙材料、藥物的分離混合等相關(guān)專利申請量較少,僅占專利申請總量的2.5%。

    3.3 狗皮膏研發(fā)制備專利研究動態(tài)

    本章節(jié)對狗皮膏相關(guān)專利中處于實質(zhì)審查生效和授權(quán)狀態(tài)的專利進行總結(jié)分析,涉及處方、劑型、背襯層和功能主治。

    3.3.1 組方

    王軍[34]對現(xiàn)有的狗皮膏配方和制備工藝進行改進,處方與2020版《中國藥典》對比,減去羌活、麻黃、木瓜,增加赤石脂、遠志、牡丹皮、棕櫚皮、大薊、小薊,在遵循君臣佐使配伍理論的基礎(chǔ)上,制備了一種祛風(fēng)散寒、活血止痛、對急性軟組織挫傷療效顯著的狗皮膏,克服傳統(tǒng)狗皮膏刺激性較大、透皮吸收率低、對急性軟組織扭挫傷療效較差的缺陷。

    3.3.2 劑型

    趙軍[35]將狗皮膏按照常規(guī)工藝制成了巴布劑、貼劑、橡膠膏劑和精致狗皮膏劑型。所得產(chǎn)品具有活血化瘀、消腫止痛、接骨續(xù)筋等功效,用于治療骨折、跌打損傷、頸椎病、腰間盤突出、椎管狹窄、骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎或肩周炎等引起的腫脹、疼痛、功能受限等,具有良好的療效。

    3.3.3 背襯層

    沈桂艷等[36]制備了一種治療急性扭挫傷、風(fēng)濕及疼痛的改進型狗皮膏,選取的新型藥膜層具有抗過敏性好、能夠準確控制貼敷位置、粘接牢固,設(shè)計的蓋襯可折斷壓痕,能夠有效避免狗皮膏粘貼后的卷邊和脫落現(xiàn)象。

    傳統(tǒng)狗皮膏藥黏性較大,使用后仍頑固地粘在皮膚上,不易去除,常常需要較大力氣擦拭,此舉卻容易將本已受傷的皮膚擦傷,給患者增添病痛麻煩。姚金鳳等[37]發(fā)現(xiàn)白茅提取物除藥效功能外,還兼具較強的吸附膏藥物質(zhì)的能力,利用其引入的吸附層能夠高效清除使用后的膏藥,減少清理膏藥的麻煩。

    3.3.4 功能主治

    張元秋等[38-40]采用回流提取法制備了三種功能主治的狗皮膏藥,分別為治療脘腹冷痛、舒筋活血,以及散寒除濕、活血止痛,所制備的狗皮膏克服原有制劑配方單一、配伍性能差、殘留藥膏不易清理等缺點。

    4 狗皮膏制劑的生產(chǎn)情況

    狗皮膏對解除患者的疾病和痛苦起到了重要作用,其療效顯著,沿用至今,是膏藥中不可多得的優(yōu)良品種。在國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站搜索 “狗皮膏”得到40條記錄,產(chǎn)品名稱包括狗皮膏、新型狗皮膏、王回回狗皮膏、精制狗皮膏、特制狗皮膏、狗皮膏(改進型)、麝香狗皮膏,生產(chǎn)廠家匯總見表3。

    表3 狗皮膏產(chǎn)品生產(chǎn)廠家匯總

    狗皮膏產(chǎn)品涉及生產(chǎn)廠家30個,分布在18省、26市,其中西部地區(qū)較少,東北地區(qū)和華北地區(qū)較為密集,由此可見狗皮膏產(chǎn)品的生產(chǎn)具有一定的地域性,這可能與氣候、藥材來源等因素有關(guān)。這些廠家最早可追溯到新中國成立前,大多建立在20世紀末到21世紀初,可以推斷狗皮膏產(chǎn)品在這段時間得到了最大的延續(xù)與發(fā)展,在不斷的探索改進中適應(yīng)了工業(yè)化大生產(chǎn),產(chǎn)出更多更優(yōu)的狗皮膏產(chǎn)品供病患使用。

    5 結(jié)語與展望

    黑膏藥多具有消腫拔毒、祛風(fēng)通絡(luò)的功效,其載藥量大,能起到緩釋作用,臨床使用中療效顯著、收效迅速,可以穴位貼敷,內(nèi)病外治。其代表性制劑狗皮膏尤擅治療痹病引起的跌打損傷、筋脈拘攣、腰腿疼痛,但因在制備過程中無法規(guī)避的缺點,使得狗皮膏發(fā)展受限。有學(xué)者為避免劑型產(chǎn)生的不良影響,改變基質(zhì)、劑型、裱褙材料等,改進后的狗皮膏雖能夠規(guī)避傳統(tǒng)狗皮膏的種種缺點,但也有人表示,傳統(tǒng)狗皮膏有其獨到之處,不應(yīng)隨意改變。如狗皮對于狗皮膏來說不僅僅是一張背襯層,而且是能起到治療作用的成分之一,因狗的皮膚是沒有汗腺的,狗皮具有良好的保暖作用,因此用其他動物獸皮或布殼等代替,值得商榷[41]。狗皮膏作為中藥透皮給藥制劑,能夠達到內(nèi)病外治,在臨床應(yīng)用廣泛,其傳統(tǒng)制備過程中是否建立了一套獨特的釋藥體系,使其在療效方面有不可小覷的優(yōu)勢,這些還有待深入研究。

    總結(jié)狗皮膏相關(guān)文獻和專利發(fā)現(xiàn),不少學(xué)者為推動狗皮膏發(fā)展進行大量研究,如優(yōu)化制備工藝、建立質(zhì)量標準、評價用藥安全性,使其制備標準化、質(zhì)量控制規(guī)范化、臨床用藥合理化。但這與狗皮膏的優(yōu)勢得到更好的發(fā)揮還有很大距離,尤其在處方配伍、基質(zhì)、釋藥體系等方面,還需要投入大量的時間和精力去挖掘。

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