益氣健脾類中藥干預(yù)糖尿病胃輕癱研究進(jìn)展

馬欣欣，萬生芳，何蘊(yùn)良，郭倩，王同亮，舒暢，張磊，李亞玲

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)2019年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全球有4.63億成年人患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)，平均每11個(gè)人中就有一人為DM患者。我國位居DM患者數(shù)量首位，且患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。在眾多DM并發(fā)癥中糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是最為常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率占DM的60%以上[1]。其以排除機(jī)械性腸梗阻因素的胃腸動(dòng)力減弱、胃排空延遲為主要特征，臨床表現(xiàn)為惡心、早飽、餐后腹脹、納減、嘔吐、腹痛、體重減輕等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DGP的發(fā)病機(jī)制主要與機(jī)體高血糖、神經(jīng)病變、胃腸激素水平、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)數(shù)量等具有明顯相關(guān)性，治療方式主要是在控制血糖的基礎(chǔ)上對(duì)癥治療，包括促動(dòng)力劑、止吐藥、胃電刺激等，但療效尚難滿意[2]。中醫(yī)學(xué)雖無DGP病名，根據(jù)其癥狀可歸屬于“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等范疇，古今醫(yī)家對(duì)于DGP中醫(yī)病機(jī)及分型的看法雖多有不同，但以脾胃虛弱為本已達(dá)成共識(shí)。

1 脾胃虛弱是DGP的基本病機(jī)

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，《靈樞·本臟》中早有記載：“脾脆，善病消癉”，明確指出脾臟虛弱是發(fā)生消渴的重要病因。消渴病本由臟腑功能失調(diào)所致，由于DGP出現(xiàn)于消渴病后期，已病變?nèi)站弥挛迮K虛弱尤以脾胃顯著，脾升胃降功能失常導(dǎo)致“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等癥?！侗静萁?jīng)疏》曰：“痞氣屬脾氣虛及氣郁所致”，再次印證痞滿與脾胃功能虛弱的密切相關(guān)性，故本病重在調(diào)理脾胃功能。研究發(fā)現(xiàn)，治療用藥以補(bǔ)氣藥使用頻次最高[3-7]，見表1，以益氣健脾類中藥干預(yù)DGP常能取得良好成效。

表1 藥物藥類頻率統(tǒng)計(jì)(%)

2 常用單味中藥

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，列出各篇文獻(xiàn)中用藥頻次排名前5位的藥物，各種藥物的使用頻率為該藥物的用藥頻數(shù)除以各文章中列出的前5位用藥的總頻數(shù)，見表2。由表2和圖1可知，益氣健脾類中藥在治療DGP的過程中，使用頻率排名前5位的藥物依次從高到低排序分別為白術(shù)、黨參、甘草、黃芪、山藥[3-9]。

表2 補(bǔ)氣藥用藥頻次統(tǒng)計(jì)

圖1 益氣健脾類中藥干預(yù)GDP的頻率分布圖

2.1 白術(shù)

中藥白術(shù)為菊科植物白術(shù)Atractylodesmacrocephalakoedz.的干燥塊莖，性溫，味甘、苦，歸脾、胃經(jīng)，主要用于脾虛食少、腹脹泄瀉等脾胃病癥，被譽(yù)為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”[10]。大量在體及離體實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)白術(shù)可明顯促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，一方面可作用于M受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺3受體以調(diào)節(jié)胃排空和小腸推進(jìn)[11]；另一方面可影響對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)呈興奮性效應(yīng)的激素，如胃動(dòng)素、胃泌素、P物質(zhì)及呈抑制性作用的激素如生長抑素、血管活性腸肽等，雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，且作用與劑量成量效關(guān)系[12-13]。小劑量白術(shù)煎劑通過促進(jìn)VIP產(chǎn)生，引起胃容納性舒張，抑制結(jié)腸和直腸的緊張性；大劑量白術(shù)煎劑通過興奮胃腸道M受體、乙酰膽堿、P物質(zhì)，使胃腸平滑肌產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮，加強(qiáng)腸胃蠕動(dòng)、促進(jìn)胃腸排空，從而糾正其胃腸功能紊亂[14]。通過研究白術(shù)及其有效成分對(duì)胃腸平滑肌收縮強(qiáng)度、收縮頻度，對(duì)胃排空、腸推進(jìn)及胃腸激素的分泌調(diào)控作用，有助于白術(shù)健脾益氣的作用機(jī)理研究。

2.2 黨參

黨參性味甘平，歸脾、肺經(jīng)，功效為健脾益肺、養(yǎng)血生津，臨床上常用于脾肺氣虛、咳嗽虛喘、內(nèi)熱消渴等癥。《本草正義》中記載：“黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃，健運(yùn)中氣……健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕”，為補(bǔ)中益氣之要藥?，F(xiàn)代藥理分析結(jié)果顯示，黨參具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗氧化、抗?jié)?、增?qiáng)免疫等多種功能，對(duì)病理狀態(tài)的胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂具有良好成效且不良反應(yīng)較少[15]。黨參提取物能促進(jìn)小腸內(nèi)容物的推進(jìn),并通過升高胃動(dòng)素、胃泌素等胃腸道興奮性激素水平以提高胃腸動(dòng)力[16]。馬方勵(lì)等[17]報(bào)道了黨參多糖可通過加快小腸推進(jìn)、增加胃黏膜及胃壁厚度、增大十二指腸及空腸的腸絨毛平均面積，對(duì)胃腸具有積極的保護(hù)作用。

2.3 甘草

甘草臨床應(yīng)用廣泛，有“十方九草”之說，其功能補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛等，主要作用于脾胃虛弱、倦怠乏力、心悸氣短等病癥[18]。在胃腸運(yùn)動(dòng)方面，甘草主要表現(xiàn)為抑制性作用，對(duì)緩解胃腸道痙攣效果較好，常與它藥配伍使用起到協(xié)同或拮抗的雙重作用以調(diào)節(jié)胃腸功能恢復(fù)。尋慶英等[19]進(jìn)行了甘草對(duì)大鼠胃及小腸動(dòng)力功能影響的實(shí)驗(yàn)研究，在移行性綜合肌電(MMC)中結(jié)果顯示甘草能使胃、小腸收縮運(yùn)動(dòng)頻率降低，運(yùn)動(dòng)減弱或消失。炙甘草甘溫和中，對(duì)于脾胃虛弱產(chǎn)生的腹痛、噯氣、反酸、嘔吐、腹瀉等癥效果顯著，這可能與炙甘草有較強(qiáng)的抗乙酰膽堿以及對(duì)腸管平滑肌直接抑制作用有關(guān)[20]。DGP以胃腸運(yùn)動(dòng)減弱為特征，在治療時(shí)若單一使用促胃腸動(dòng)力藥，可能導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)而發(fā)生腹瀉、胃腸痙攣等，正是由于甘草和炙甘草抑制性調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，且常以佐使藥配伍應(yīng)用于中藥方劑的特點(diǎn)，更進(jìn)一步表明在中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方配伍治療DGP時(shí)的嚴(yán)謹(jǐn)性。

3 臨床常用成方

臨床干預(yù)DGP常用益氣健脾類方劑見表3。

表3 臨床干預(yù)DGP的常用益氣健脾類方劑

3.1 香砂六君子湯

香砂六君子湯由六君子湯加木香、砂仁而成，是治療脾胃氣虛、痰阻氣滯證的經(jīng)典方。君藥黨參益氣健脾，補(bǔ)中益胃；臣以白術(shù)健脾燥濕；佐以茯苓健脾滲濕，陳皮、木香芳香醒脾、理氣止痛，砂仁、半夏芳香化濕；以甘草為使，調(diào)和諸藥，全方共奏益氣健脾、理氣和胃之功。研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯可促進(jìn)胃排空并改善DM胃腸道癥狀，與促胃動(dòng)力藥西沙比利相比具有相同的療效且不良反應(yīng)更小，治療DGP療效確切，具有治療與預(yù)防復(fù)發(fā)的雙重作用[21-22]。傅克模等[23]研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯協(xié)同常規(guī)控制血糖收效較好，其機(jī)制與其抑制胃動(dòng)素、胃泌素的分泌、降低血清胃動(dòng)素和胃泌素水平、加快胃腸道運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)。

3.2 補(bǔ)中益氣湯

補(bǔ)中益氣湯由金元時(shí)期“脾胃學(xué)說”創(chuàng)始人李東垣提出，是治療脾胃病證的代表方。方中黃芪為君且用量最大，意在補(bǔ)氣、健脾、升陽；人參、炙甘草、白術(shù)健脾益氣，三者合用則助益黃芪補(bǔ)氣健脾之功；陳皮、升麻、柴胡理氣機(jī)、升脾陽，當(dāng)歸養(yǎng)血和營，使氣暢于脈。諸藥配伍，使脾胃健運(yùn)，氣虛得補(bǔ)。臨床研究表明，該方具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)作用,在治療胃腸動(dòng)力不足型脾胃病方面療效顯著[24]。琚婉君等[25]研究表明，補(bǔ)中益氣湯能改善脾虛型胃腸動(dòng)力大鼠代謝組學(xué)障礙，可通過調(diào)節(jié)胃動(dòng)素、胃泌素等胃腸激素加快胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空。

3.3 枳術(shù)湯

枳術(shù)湯是《金匱要略》名方，將湯劑改為丸劑，且枳實(shí)、白術(shù)用量比例由原方2∶1調(diào)整為1∶2則為枳術(shù)丸，主以緩下治療飲食所傷之痞證。枳術(shù)丸與枳術(shù)湯雖有緩下、急下之別，用量比例之異，但均奏益氣健脾之功。方中白術(shù)甘溫補(bǔ)脾胃之氣，苦味除胃中之濕熱；枳實(shí)味苦、寒，瀉心下痞悶，消化胃中所傷。兩者配伍，一補(bǔ)一瀉，運(yùn)用時(shí)調(diào)整比例以側(cè)重補(bǔ)益或?yàn)a實(shí)。研究表明，枳術(shù)湯對(duì)2型糖尿病胃輕癱脾胃虛弱證患者癥狀評(píng)分及胃排空時(shí)間方面均有確切療效[26]，課題組前期研究表明，由枳術(shù)湯化裁而來的金芪枳術(shù)湯能夠提高胃激素含量，改善和修復(fù)平滑肌，進(jìn)而提高DGP大鼠胃動(dòng)力，促進(jìn)胃排空[27]。

4 益氣健脾中藥治療DGP的作用機(jī)制

4.1 調(diào)節(jié)血糖波動(dòng)

由于DGP患者胃排空時(shí)間延長、小腸推進(jìn)遲緩使降糖藥物吸收遲滯，血藥濃度高峰與進(jìn)食后的血糖高峰不匹配，進(jìn)一步導(dǎo)致血糖不穩(wěn)定且難以控制。高血糖與低血糖之間的較大波動(dòng)破壞了血糖穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)胃腸動(dòng)力發(fā)生異常，加速DM進(jìn)程的發(fā)展。有研究顯示，糖調(diào)節(jié)受損患者氣虛證候的發(fā)生率為53.6%，益氣健脾類方劑能改善氣虛型脆性糖尿病患者的血糖波動(dòng), 并降低低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率[28-29]。

4.2 改善自主神經(jīng)病變

相關(guān)研究顯示，DM前期患者交感神經(jīng)張力增高、迷走神經(jīng)張力降低，提示存在自主神經(jīng)功能失調(diào)，而自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙與胰島素抵抗相關(guān)[30]。由黃芪、黨參、山藥等益氣健脾功效為主組成的健脾清化方，能改善2型糖尿病大鼠的腸道胰島素抵抗、降低血糖[31]，從而改善自主神經(jīng)病變，緩解DGP癥狀。

4.3 調(diào)節(jié)胃腸激素水平

胃腸激素是由胃腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島細(xì)胞分泌的高效能生物活性物質(zhì)，如胃動(dòng)素、胃泌素、P物質(zhì)等，其主要功能是與神經(jīng)系統(tǒng)一起,共同調(diào)節(jié)消化器官的吸收、分泌和運(yùn)動(dòng)[32]。胃動(dòng)素、P物質(zhì)為興奮性調(diào)節(jié)肽，在胃腸道中可引起平滑肌收縮、水與電解質(zhì)等的分泌，有效促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[33]；胃泌素主要由胃竇部G細(xì)胞分泌，能松弛幽門括約肌、促進(jìn)胃腸排空，對(duì)維持與調(diào)節(jié)正常胃腸道功能具有重要作用[34]。益氣健脾類中藥紅芪的主要活性成分紅芪多糖可通過調(diào)控胃竇組織RhoA/RocK信號(hào)通路，降低GK糖尿病胃輕癱大鼠血糖, 增加胃動(dòng)素、胃泌素、P物質(zhì)等胃激素的含量，促進(jìn)胃排空[35]。

4.4 增加Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)數(shù)量

國內(nèi)外研究顯示ICCs產(chǎn)生的節(jié)律性慢波電活動(dòng)使胃平滑肌收縮蠕動(dòng)維持正常的胃排空，其數(shù)目的減少、分布的改變、結(jié)構(gòu)和功能的破壞是引起胃腸運(yùn)動(dòng)失調(diào)性疾病的主要原因[36]。魏昭輝等實(shí)驗(yàn)表明，益氣健脾類中藥提高DGP模型大鼠腸動(dòng)力障礙的機(jī)制可能是通過上調(diào)ICCs的表達(dá)受體c-kit及人類主要縫隙連接蛋白Cx43基因和蛋白的表達(dá)，從而加強(qiáng)小腸神經(jīng)系統(tǒng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌(ENS-ICC-SMC)信息和物質(zhì)傳遞[37]。郭海洋等[38]研究證實(shí)，益氣健脾中藥復(fù)方可使ICCs增殖、分化及表型改變得以逆轉(zhuǎn)，促進(jìn)ICCs形態(tài)和功能的恢復(fù)和再生,改善胃腸動(dòng)力,進(jìn)而緩解DGP的主要癥狀。

4.5 調(diào)節(jié)腸道微生物平衡。

腸道菌群是人體重要的“免疫器官”，是抵御機(jī)體的第一道屏障。有研究表明DGP患者及模型腸道內(nèi)均存在較為嚴(yán)重的菌群失調(diào)，如腸桿菌等有害菌升高，擬桿菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌降低[39]。腸桿菌是內(nèi)毒素的主要來源，內(nèi)毒素能夠產(chǎn)生LPS、NH3、H2S等有害物質(zhì)，損傷腸道黏膜、破壞免疫功能，導(dǎo)致腸道通透性增加，內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)聚集激發(fā)迷走神經(jīng)功能興奮，進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸功能紊亂[40]，表明腸道菌群失衡是DGP的誘因之一。益氣健脾類中藥方劑可明顯提高大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，降低腸桿菌和腸球菌的數(shù)量，有效地改善大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)[41]，有助于胃腸功能的恢復(fù)。

5 結(jié)語

DGP是DM的常見消化道慢性并發(fā)癥之一，中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)疾病的特點(diǎn)，在治療DGP方面彰顯獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。王詩才等[42]對(duì)DGP的中醫(yī)證型進(jìn)行了文獻(xiàn)再評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)多從脾胃虛弱、胃陰不足、痰濕中阻、寒熱錯(cuò)雜、飲食停滯、肝胃不和論治，其中以脾胃虛弱證為多，闡明了“久病致虛”理論在DGP治療中的重要指導(dǎo)作用。益氣健脾類中藥契合脾胃虛弱證病機(jī)，本文通過查閱并整理近10年益氣健脾類中藥干預(yù)DGP的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其研究方法分別從單味中藥、中藥復(fù)方、與西藥聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行療效觀察，研究結(jié)果揭示了益氣健脾類中藥可通過調(diào)控血糖波動(dòng)、調(diào)節(jié)胃腸激素分泌、改善微血管病變、修復(fù)Cajal間質(zhì)細(xì)胞、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)等途徑促進(jìn)胃腸動(dòng)力、加快胃排空，以緩解DGP癥狀。

DGP以脾胃虛弱證為主，但在臨床遣方用藥時(shí)應(yīng)注意運(yùn)用“癥-證-病”結(jié)合的思想將整體觀念與辨證論治相結(jié)合，以準(zhǔn)確把握DGP證型。在現(xiàn)階段，中藥干預(yù)DGP的作用研究具有廣度但缺乏深度，在后續(xù)研究中，學(xué)者們應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，從細(xì)胞生物學(xué)及分子水平深刻揭示中藥干預(yù)DGP的療效機(jī)制，篩選更有效的中藥及其有效成分，以期為臨床醫(yī)生提供更多的用藥思路，更好服務(wù)于廣大DGP患者。