早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的影響因素△

許金美，胡蕊，李麗萍，王燕，俞晶

昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）婦科，昆明 650118

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤之一，近年來隨著生活水平的提高，其發(fā)病率呈上升趨勢，特別是西方國家。很多未生育的患者被診斷為子宮內(nèi)膜癌，這些患者有強(qiáng)烈的保留生育功能愿望。年齡≤40歲的子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療的成功率較高，具有更好的預(yù)后[1]。宮腔鏡評估和病灶切除加孕激素治療是早期子宮內(nèi)膜癌/不典型增生患者有效且安全的保留生育功能的治療方法[2]。對于早期子宮內(nèi)膜癌/不典型增生但仍想妊娠的患者，可考慮行淺表子宮內(nèi)膜全切術(shù)并行孕激素治療，較少損害育齡女性的生育功能或妊娠結(jié)局[3]。近年來，對于子宮內(nèi)膜癌的保留生育功能治療已有相關(guān)專家共識(shí)和治療方案[4]，并且相關(guān)研究療效顯著。相關(guān)指南推薦子宮內(nèi)膜癌及癌前病變保留生育功能治療后復(fù)查2次病理結(jié)果陰性可以停止口服孕激素治療，完成治療后行手術(shù)治療。但部分患者自治療結(jié)束至妊娠期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)?，F(xiàn)已有文獻(xiàn)對保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行分析，但相關(guān)研究仍較少。本研究旨在分析子宮內(nèi)膜癌及癌前病變患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的影響因素，為臨床決策及進(jìn)一步研究分子機(jī)制等提供有效的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2020年10月在昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院診治的早期子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜不典型增生并要求保留生育功能患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)檢查證實(shí)為子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜高分化腺癌；②影像資料顯示無肌層浸潤，無可疑宮外受累征象；③告知病情，患者有強(qiáng)烈保留生育功能的愿望；④年齡≤45歲；⑤無藥物治療及妊娠禁忌證；⑥依從性好，能規(guī)律按時(shí)返院復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型的子宮內(nèi)膜癌；②組織學(xué)分化差；③合并其他惡性腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入早期子宮內(nèi)膜癌患者（ⅠA期子宮內(nèi)膜高分化腺癌）23例及子宮內(nèi)膜不典型增生患者33例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有患者行宮腔鏡下病灶評估，局限型腫瘤予病灶摘除或電切術(shù)，術(shù)后口服甲地孕酮160 mg/d；彌散型腫瘤先予口服甲地孕酮160 mg/d，若病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榫窒扌托袑m腔鏡下病灶摘除或電切術(shù)，切除后繼續(xù)予孕激素治療。所有患者每3個(gè)月行宮腔鏡檢查結(jié)合病理檢查評估治療效果。達(dá)完全緩解后，有妊娠計(jì)劃者，在病理結(jié)果2次陰性后建議咨詢生殖遺傳專家進(jìn)行備孕指導(dǎo)；短期內(nèi)無妊娠計(jì)劃者予放置左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）維持治療。收集并統(tǒng)計(jì)患者體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病灶大小、病灶形態(tài)、是否使用促排卵藥、年齡、既往病史、診斷、緩解時(shí)間、成功妊娠情況、是否維持治療等臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；影響因素分析采用Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

56例患者經(jīng)孕激素聯(lián)合宮腔鏡治療均已達(dá)到完全緩解，其中15例出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)，41例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。3例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了分期手術(shù)（術(shù)后病理：1例為子宮內(nèi)膜復(fù)雜性非典型增生；1例為ⅠA期、G1級子宮內(nèi)膜樣腺癌，無肌層浸潤；1例為子宮內(nèi)膜腺體呈增生性改變）；8例患者再次保守治療后緩解；4例患者在治療中。

2.2 孕激素聯(lián)合宮腔鏡治療后復(fù)發(fā)的單因素分析

本研究納入56例早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變保留生育功能治療患者，根據(jù)完全緩解后是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)患者（n=15）和未復(fù)發(fā)患者（n=41）。單因素分析結(jié)果提示，不同BMI及是否使用促排卵藥患者復(fù)發(fā)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 孕激素聯(lián)合宮腔鏡治療后復(fù)發(fā)的單因素分析（ n=56）

2.3 孕激素聯(lián)合宮腔鏡治療后復(fù)發(fā)的多因素分析

以早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變保留生育功能治療完全緩解后是否復(fù)發(fā)作為因變量（未復(fù)發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1），以單因素分析中P＜0.1的因素BMI、診斷、是否使用促排卵藥為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。多因素分析結(jié)果提示，BMI≥24 kg/m2（OR=14.028，95%CI：1.622～121.325）、使用促排卵藥（OR=34.234，95%CI：2.525～464.138）是早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

表2 孕激素聯(lián)合宮腔鏡治療后復(fù)發(fā)的Logistic多因素分析

3 討論

早期子宮內(nèi)膜癌/子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能治療效果較好，目前治療過程中，主要以完全緩解后妊娠作為治療終點(diǎn)，所以，對于治療后完全緩解但還未進(jìn)行妊娠的患者，部分患者會(huì)有復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外學(xué)者已從各角度對子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的保留生育功能方面進(jìn)行研究，但目前關(guān)于治療后復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制、影響因素等方面研究仍較少。

本研究對經(jīng)宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療后早期子宮內(nèi)膜癌/子宮內(nèi)膜不典型增生患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，56例患者中有15例出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)，41例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。3例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了分期手術(shù)（術(shù)后病理：1例為子宮內(nèi)膜復(fù)雜性非典型增生；1例為ⅠA期、G1級子宮內(nèi)膜樣腺癌，無肌層浸潤；1例為子宮內(nèi)膜腺體呈增生性改變）；8例患者再次保守治療后緩解；4例患者在治療中。相關(guān)研究顯示，LNG-IUS對早期子宮內(nèi)膜癌/子宮內(nèi)膜不典型增生患者的治療有較高緩解率和良好的生育結(jié)局[5]。宮腔鏡切除術(shù)與LNG-IUS相結(jié)合作為早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的保留生育治療方法顯示出與文獻(xiàn)中單獨(dú)使用孕激素的報(bào)道相似的反應(yīng)率和活產(chǎn)率，但復(fù)發(fā)率要低得多[6]。使用口服避孕藥或LNGIUS維持治療可能是預(yù)防復(fù)發(fā)的一種選擇[7-8]。本研究雖然未顯示出明顯差異，但是鑒于病例數(shù)相對較少，仍然建議經(jīng)口服孕激素治療緩解后暫時(shí)不能妊娠的患者，使用LNG-IUS維持治療，降低復(fù)發(fā)率。

孕激素治療期間體重變化對完全緩解、復(fù)發(fā)、妊娠和活產(chǎn)率幾乎沒有影響。然而，治療前后BMI≥25 kg/m2是治療反應(yīng)差和復(fù)發(fā)率高的重要預(yù)測因素[9]。嚴(yán)格控制BMI≥30 kg/m2患者體重可提高緩解率和妊娠率，降低復(fù)發(fā)率[10]。在治療中，控制在正常BMI可能起到輔助治療的作用，它可以提高緩解率和減少復(fù)發(fā)[11]。結(jié)合本研究顯示，對于完全緩解患者，嚴(yán)格控制體重＜24 kg/m2，可相對減少復(fù)發(fā)。本研究未顯示出妊娠對復(fù)發(fā)的影響，但是相關(guān)研究顯示，完全緩解后妊娠可降低復(fù)發(fā)率[12]。對于完全緩解后的患者，相關(guān)指南建議在2次病理結(jié)果陰性后應(yīng)盡快咨詢生殖中心，輔助生殖技術(shù)可提高妊娠率，但是部分子宮內(nèi)膜癌患者暴露于多囊卵巢綜合征、肥胖等高危因素而引起不孕，促排卵藥的使用即是針對這部分無排卵患者。研究顯示，枸櫞酸氯米芬似乎與卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13-14]。來曲唑相對于枸櫞酸氯米芬妊娠率更高，妊娠時(shí)間更短[15]。本研究顯示，使用促排卵藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，所以對于完全緩解后患者，可以采取來曲唑進(jìn)行促排卵，對于促排卵后引起的復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步研究其機(jī)制以預(yù)防和治療。

綜上所述，使用促排卵藥及BMI≥24 kg/m2是早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變患者治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以治療后完全緩解患者若有生育條件，建議在控制體重的同時(shí)盡快生育，如需要使用促排卵藥可選擇來曲唑，若暫時(shí)無生育條件，可以選用LNG-IUS維持治療。但本文是回顧性研究，總體病例數(shù)相對較少，納入的影響因素不夠全面，還需擴(kuò)大樣本量深入分析，同時(shí)需建立多層次、多中心的綜合研究，以為臨床綜合治療提供更詳實(shí)的理論基礎(chǔ)。