索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者的臨床療效及安全性

劉可峰，范永剛，王偉

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南 洛陽(yáng) 471000

原發(fā)性肝癌是中國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤， 多數(shù)患者確診時(shí)就已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最佳的手術(shù)治療的時(shí)機(jī)[1]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療不可切除的原發(fā)性肝癌的首選方案[2]。TACE可栓塞和阻斷腫瘤的供血?jiǎng)用}，致使腫瘤細(xì)胞因缺血缺氧而壞死凋亡[1,3]。雖然TACE具有確切的治療效果，但有研究發(fā)現(xiàn)，TACE能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子，從而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[4]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的作用[5-6]。本研究探討索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年1月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的不可切除的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查診斷為不可切除的原發(fā)性肝癌，均行TACE治療；②一般狀況良好且病情較穩(wěn)定，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2分；③Child-Pugh肝功能分級(jí)為A～B級(jí)；④TNM分期為Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期；⑤門靜脈主干無(wú)阻塞或未完全阻塞；⑥生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺功能不全及凝血功能障礙；②伴有全身感染或肝臟局部感染；③存在門體靜脈分流。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例行TACE的不可切除原發(fā)性肝癌患者，依據(jù)治療方法分為聯(lián)合組（n=55）和對(duì)照組（n=65），其中對(duì)照組患者給予單純TACE治療，聯(lián)合組患者給予索拉非尼聯(lián)合TACE治療。兩組患者性別、年齡和腫瘤大小等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予單純TACE治療，局部麻醉后用Seldinger技術(shù)進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺插管，評(píng)估患者的供血特征、腫瘤血供狀況及門靜脈通暢情況，明確腫瘤組織的供血?jiǎng)用}后選擇性插管并注入化療藥物。化療藥物選用5-氟尿嘧啶750 mg+鹽酸表柔比星20～40 mg+碘化油10～20 ml，以明膠海綿作為栓塞劑。TACE每4周1次，根據(jù)病情治療2～3次。聯(lián)合組于首次TACE后72 h內(nèi)給予索拉非尼400 mg口服，每天2次，連續(xù)服藥，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性或疾病進(jìn)展至Child Pugh分級(jí)為C級(jí)則停藥。兩組患者均給予保肝、止痛等常規(guī)治療，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。兩組患者的治療療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療12周，復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI，收集術(shù)后影像學(xué)資料，根據(jù)改良肝癌患者實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估近期療效[7]：完全緩解（complete response，CR），治療后動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解（partial response，PR），治療后動(dòng)脈增強(qiáng)顯影的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），治療后動(dòng)脈增強(qiáng)顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后動(dòng)脈增強(qiáng)顯影的直徑縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前及治療12周，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）]水平、肝功能指標(biāo)[谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）]水平。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、乏力納差、皮疹、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、手足皮膚反應(yīng)。④治療后采用電話或門診復(fù)查的形式對(duì)患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間截至2021年4月或至患者死亡，記錄兩組患者的生存情況，以死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，比較兩組患者的1、2年總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為38.18%（21/55），與對(duì)照組患者的23.08%（15/65）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者的DCR為74.55%（41/55），高于對(duì)照組患者的56.82%（37/65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.067，P=0.044）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清AFP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療12周，兩組患者血清AFP水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者血清AFP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前及治療12周，兩組患者血清AST、ALT、ALB水平組間及組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療12周比較，P＜0.05

指標(biāo)AFP（ng/ml）AST（U/L）ALT（U/L）ALB（U/L）治療前治療12周治療前治療12周治療前治療12周治療前564.42±70.45 79.82±11.13a b 70.65±10.72 73.71±11.32 68.02±13.14 72.49±14.32 36.63±7.54 572.79±73.71 162.13±21.28a 69.10±9.27 72.03±10.25 70.11±11.21 72.54±12.37 37.17±7.51治療12周35.39±7.41 37.89±7.62時(shí)間聯(lián)合組（n=55）對(duì)照組（n=65）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者腹痛腹瀉、皮疹、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組患者惡心嘔吐、乏力納差、發(fā)熱、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解消失。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

定期隨訪過(guò)程中兩組均無(wú)失訪。聯(lián)合組患者中位總生存期為18個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組患者的12個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.629，P=0.010）；聯(lián)合組患者1、2年總生存率分別為74.55%（41/55）、45.45%（25/55），均高于對(duì)照組患者的55.38%（36/65）、29.23%（19/65），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.757、4.088，P＜0.05）。（圖1）

圖1 聯(lián)合組（ n=55）和對(duì)照組（ n=65）不可切除的原發(fā)性肝癌患者的總生存曲線

3 討論

TACE是不可切除原發(fā)性肝癌的首選治療方法[2,8]，因阻斷了肝動(dòng)脈血供而使腫瘤細(xì)胞缺氧缺血至壞死凋亡[1,3]。但由于原發(fā)性肝癌組織供血血管豐富、復(fù)雜，且栓塞血管碘油清除等，導(dǎo)致TACE無(wú)法長(zhǎng)期徹底地阻斷血供，可使部分腫瘤細(xì)胞殘留，且TACE治療形成的肝臟缺血缺氧微環(huán)境也會(huì)誘發(fā)栓塞部位多種促血管生長(zhǎng)因子生成，增加腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[3-4,9]。

索拉非尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗血管生成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，與TACE聯(lián)合治療肝癌已在臨床取得了良好的效果[10-12]。本研究結(jié)果顯示，治療12周，兩組患者的治療總有效率無(wú)明顯差異（P＞0.05），但聯(lián)合組患者的DCR高于對(duì)照組（P＜0.05）；與單純TACE治療相比，索拉非尼聯(lián)合TACE可明顯降低不可切除的肝癌患者的AFP水平（P＜0.05）。表明索拉非尼對(duì)行TACE治療的不可切除原發(fā)性肝癌患者的臨床療效較好，可較好地控制疾病進(jìn)展。在遠(yuǎn)期療效方面，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者中位總生存期為18個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組患者的12個(gè)月，且1、2年總生存率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除的原發(fā)性肝癌患者的近期及遠(yuǎn)期療效均較好，與既往研究報(bào)道結(jié)果類似[10-12]。這可能是因?yàn)?，索拉非尼能通過(guò)阻斷大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[5-6,13-14]，并通過(guò)促進(jìn)磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[15]。此外，索拉非尼可降低血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，減弱血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、受體酪氨酸激酶及血小板源生長(zhǎng)因子受體-β等與腫瘤新生血管生成有關(guān)的受體活性，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療前及治療12周，兩組患者血清AST、ALT、ALB水平組間及組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者的肝功能未見明顯損傷，與魏庭豐等[18]的報(bào)道基本一致。此外，聯(lián)合組患者腹痛腹瀉、皮疹、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），參考張嵐和任正剛[19]報(bào)道的不良反應(yīng)處理方法對(duì)癥治療后病情均緩解。表明索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌患者的安全性較高。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者，能夠明顯降低血清AFP水平，提高近期療效，延長(zhǎng)生存期，且安全性良好。